正常细胞癌变的原因及HPV病毒诱导的宫颈癌的分子机制.ppt

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1、正常细胞癌变的原因和HPV病毒诱导宫颈癌的分子机制一个正常的细胞如何变为一个癌细胞呢?癌症的本质？癌症源于体细胞突变。基因发生突变的体细胞，在与正常体细胞生存竞争的过程中，不断进化。最终变成永生不死的癌细胞。癌细胞无限制的增殖，进而导致肿瘤的发生。癌变的原因原癌基因突变抑癌基因突变癌细胞物理致癌因子化学致癌因子病毒致癌因子正常细胞作用肿瘤的发生是基因突变逐渐累积的结果eg:已知的癌症危险因素吸烟——肺癌、膀胱癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、口腔癌、鼻腔癌还有很多其他癌症都与烟草的使用有关，据估计90%的男性肺癌死亡的原因可以归为吸烟。烟草所产生的烟雾是复杂的化学物质混合体。当这些物

2、质被吸入肺部，它们可以在局部或远程引发DNA损伤并改变细胞生长和增殖状态。已知的癌症危险因素饮食——仅次于烟草的关键致癌危险因素，这些因素包括摄入的饮食类化学成分以及总体上能量的消耗。14%~20%的癌症死亡率与超重和肥胖率有关；红肉已经证实与肠癌有关，可能由于防腐处理以及热处理的肉里含有亚硝胺(nitosamine)和杂环胺(heterocyclicamine)等致癌物。职业——许多致癌物被鉴定是以人类触及因工业化而导致的癌症为代价的致癌物的类型物理致癌物生化致癌物化学致癌物—必须通过代谢激活为亲电性的中间物，与蛋白质、RNA或DNA形成共价加合物（化学致癌性的亲电性理论）其

3、与DNA结合而改变其完整性，导致突变。物理致癌物紫外线（主要是波长在100~400nm）有足够的能量引起光化学损伤，导致皮肤癌的形成。离子辐射——离子辐射的能量很高，足以从与其碰撞的原子或者分子上移除一个电子。在UV辐射中，DNA是主要的靶标，DNA经过UV辐射后会形成嘧啶二聚体。当这些损伤没修复时，会产生DNA突变。标志性的损害时CT或者CCGG。阳光辐射照成的基因突变有a.p53(如鳞状细胞癌，squamouscellcarcinama,SCC；基底细胞癌，basalcellcarcinoma,BCC)b.p16(如黑色素瘤)c.PTCH(如BCC，也可能导致SCC)经过U

4、V辐射，皮肤角质形成细胞中很多信号通路会改变，如生长停滞和DNA损伤应答基因(如p53，GADD45，错配修复基因)、凋亡信号分子(如bcl-2)和促细胞分裂信号(如Ras)生物致癌物传染因子是仅次于烟草的潜在致癌物，15%~30%的癌症与它相关。传染因子引起癌症的机制有三大类：a.通过感染源引起持久的感染伴随慢性炎症，导致巨噬细胞在感染的位点形成活性的氧化和氮化物，这些活性分子能够损伤DNA、蛋白质和膜，导致肿瘤的形成。b.感染因子通过激活细胞的癌基因通道或者使一个抑癌基因失活，直接参与细胞的癌变。c.与人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,

5、HIV）相关,感染可能导致免疫抑制，宿主免疫系统识别感染或癌变细胞的能力降低。生物致癌物化学致癌物有机致癌物苯（Benzene）多环芳烃（polycyclicaromatichydrocarbon,PAH）:PAH可以被转变为苯环“湾区”的二醇环氧物（diolepoxide）,这些环氧物可以与DNA形成共价的化合物。黄曲霉素B1（aflatoxinB1,AFB1）:最强的肝癌致癌物。无机致癌物镉：能在体内积累，可能通过表观遗传的机制激活原癌基因，破坏细胞的正常过程。砷：接触会产生活性自由基，导致DNA及蛋白质的损伤。激素己烯雌酚（diethyl-stilbestrol,DES）

6、小鼠皮肤致癌的多步骤模型原癌基因和抑癌基因及相关的癌症HPV诱发宫颈癌（cervicalcancer）的过程HPV感染建立在鳞状上皮细胞损伤，表皮防护缺失的基础上，而同时HPV感染又阻碍了鳞状上皮细胞的修复，引起恶性循环高危型HPV持续感染可引起宫颈上皮内瘤变CIN（cervicalintraepithelialneoplasia）和宫颈鳞癌。HPV感染经过漫长的过程发展为宫颈癌宫颈不典型增生→原位癌→早期浸润癌→宫颈癌)HPV诱发宫颈癌的分子机制HPV（HumanPapillomavirus,HPV）人类乳头瘤病毒，是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，是球形DNA病毒

7、，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。目前已分离出130多种，该病毒只侵犯人类，对其它动物无致病性。高危的HPV-16病毒HPV16基因组可分为三个不同区域：a.早期区域，编码参与病毒DNA复制、转录调节和细胞转化的蛋白（分别编码为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8等8个早期蛋白）b.晚期区域，编码病毒大（L1）和小（L2）衣壳蛋白c.长控制区域，又称上游调节区域（upstreamregulatoryregion,URR）,不包括任何OPF，有顺式调节元件，包括起始子和重要的转录增