初级药师考试辅导-相关专业知识-药物制剂稳定性.doc

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1、初级药师考试辅导　　　　　相关专业知识　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　药物制剂稳定性　一、基本概念　　（一）研究药物制剂稳定性的目的和意义　　药物制剂的稳定性是指药物制剂在生产、运输、储藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是确定药物制剂使用期限的主要依据。　　药物制剂若发生分解、变质，可导致药效降低，甚至产生或增加毒副作用，危及患者的身体健康和生命安全，因此药物制剂的稳定性对于保障其临床应用的有效性和安全性是非常重

2、要的。药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面：　　（1）化学稳定性：是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化；　　（2）物理稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等；　　（3）生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化，探讨其+影响因素，并采取相应的措施避免或延缓药物的降解，寻找增加药物制

3、剂稳定性的各种措施、预测药物制剂的有效期，是药物制剂稳定性研究的基本任务。　　（二）药物制剂稳定性的化学动力学基础　　1.化学动力学基础研究药物的降解速度与浓度的关系可用式表示。　　　　式中，是降解速度；k是反应速度常数；C是反应物浓度；n是反应级数。　　药物的浓度与反应速度常数k及时间的关系，随降解反应级数而不同，n=0为零级反应；n=1为一级反应n=2为二级反应，以此类推。反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物

4、及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。　　（1）零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度或某些光化反应中光的照度等的影响，其浓度与时间关系为：　　C=C0-kt　　（2）一级反应：反应速度与反应物浓度的一次方成正比，其浓度与时间的关系为：　　　　（3）二级反应：反应速度与反应物浓度的二次方成正比，其浓度与时间的关系为：　　　　（4）n级反应：反应速度与反应物浓度的n次方成正比，其浓度与时间的关系为：mol·L-l　　　　以上公式中符号的含义：C0为t=0时反应物浓

5、度，mol/L；C为t时反应物的浓度，mol/L；k为速率常数[零级速率常数的单位为mol-1S-1；一级速率常数的单位为S-min/L或h-1，d-1；二级速率常数的单位为（mol/L）-1·h-1　　　　　　第11页初级药师考试辅导　　　　　相关专业知识　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　）]。　　在固定温度下，以不同时间点的药物浓度的函数式对时间作图即可求算出药物降解反应的速度常数。　　2.温度对反应速率的影响　　除光化反应外，药物的化学降解反应大多遵循Arrhenius公式：　　　

6、　式中，k是降解反应的速度常数，A是常数，称为频率因子；E是反应活化能；R是摩尔气体常数；T为绝对温度。　　从Arrhenius公式可以看出，药物的降解速度常数大小与温度有关，反应温度越高，药物的降解速度也就越快，根据Van’tHoff规则，温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍。因此，药物制剂的灭菌、加热溶解、干燥、储存和运输中选择适宜温度，减少受热时间，对保证药物的稳定性甚为重要。　　测定一系列温度下药物降解反应的速度常数k，以lgk对1/T作图，即可从直线的斜率求出药物的反应活化能。或者测定

7、两个不同温度下的速度常数k值，按下式计算出药物的反应活化能。　　　　3.药物稳定性的预测　　根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率为E/（2.303R），由此可计算出活化能E，若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温储藏若干时间以后残余的药物的浓度。　　实验时，首先设计实验温度与取样时间，然后将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时

8、间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其他函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度下的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近年来在稳定性的研究中广泛应用。　　（三）制剂中药物的化学降解途径　　药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水