ALK阳性非小细胞肺癌的最佳治疗策略探寻.doc

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1、ALK阳性非小细胞肺癌的最佳治疗策略探寻ALK重排非小细胞肺癌与克唑替尼的故事已经耳熟能详。现阶段，我们需要重点探寻的问题是如何优化ALK阳性非小细胞肺癌的治疗：靶向药物与化疗，一代与二代ALK-TKI，如何排兵布局？如何提高药物的疗效？当然，我们的最终目的是延长患者的总生存，最大程度的改善患者的生活治疗。寻找治疗靶点早在2013年克唑替尼在中国上市的同时，CSCO下属的生物标志物委员会专家即同期推出了“中国简变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊断专家共识（2013版）”。共识中提出，目前针对A

2、LK融合基因检测有3种方法，ALKFISH、VentanaIHC和基于PCR扩增基础上的逆转录（RT-PCR）、即时荧光定量Real-timePRC。以上3种方法均得到cFDA批准，检测实验室荧光根据组织标本类型选择合适的检测技术。同时，我们也注意到，以上三种方法的实施必须必须基于肿瘤组织标本。我们知道，液体活检，尤其是外周血游离DNA（cell-freeDNA，cfDNA）检测EGFR突变的研究非常热门，并且取得非常可喜的成绩。目前欧盟已经批准血液循环肿瘤DNA（ctDNA）作为易瑞沙的伴随诊断，允

3、许医生采用ctDNA检测方法评估EGFR突变状态，进而鉴别出最可能从易瑞沙治疗中获益的NSCLC患者。那么ALK重排可否采用cfDNA进行检测呢？在2015年WCLC会议上，来自罗氏诊断的研发人员报道了采用cfRNA进行ALK重排的检测。首先采用沉降法提取外周血cfRNA，之后进行多重qRT-PCR检测，该方法不仅能检测到已知的ALK融合基因，还能检测未知的融合配体，从处理标本到获取结果仅需一天的时间。前期的试验结果显示该方法敏感性较高（达73%），同时针对RET和ROS1融合基因的检测方法也正在研发

4、。我们期待，液体活检在ALK融合基因检测及监控ALK-TKI疗效上同样能取得新的突破。克唑替尼：一线使用还是二线使用？我们知道，在一代EGFR-TKI的几个大型临床试验中，EGFR突变型NSCLC，一代EGFR-TKI一线使用和二线使用疗效相当，且一线使用一代EGFR-TKI并不能取得总生存的获益。直到LUX-lung3和LUX-lung6的合并分析，我们才看到，一线使用阿法替尼可以显著延长EGFRexon19del患者的总生存。那么在ALK阳性患者中，一线或二线使用克唑替尼疗效是否有差异呢？来自抗癌

5、圈APP软件的自助诊治逻辑中，我们看到，当患者处于一线化疗后，而检测出ALK阳性的状态下，抗癌圈给我们的答案是推荐靶向药一线使用克挫替尼和二线化疗方案。 来自什么依据呢？我们来回顾一下PROFILE1007和PROFILE1014数据：一线对比二线克唑替尼，客观缓解率分别为65%vs.74%;中位PFS分别为7.7mvs.10.9m。虽然不是头对头的比较，但从数字上，我们可以看出，一线使用克唑替尼PFS明显长于二线使用。今年的ASCO摘要中，广东省人民医院的杨衿记教授也回顾性分析了单中心入组克唑替尼的

6、68例患者数据，其结果同样显示，一线克唑替尼PFS明显优于二线（13.8mvs.6.8m,P=0.007）。基于现阶段的证据，推荐ALK阳性的NSCLC一线使用克唑替尼。ALK不同变体是否疗效不同？在非小细胞肺癌中目前已报道了21种EML4-ALK融合变体，同时还存着非EML4的融合配体，如KIF5B，TFG，KLC1等。其中，EML4-ALK变体1和变体3是最常见的类型。我们知道，EGFR不同突变类型，EGFR19缺失和21外显子L858R是两种不同的疾病，EGFR19缺失患者接受EGFR-TKI治

7、疗叫L858R患者PFS更长，且EGFR19缺失患者一线接受阿法替尼治疗较一线接受化疗有生存获益。那么在ALK融合的患者中是否同样存在不同变体之间的疗效差异呢？来自广东省人民医院的吴一龙教授团队，对比分析了61例采用RACE-coupledPCR检测并明确ALK融合变体亚型的患者。将61例ALK阳性患者分为3组（EML4-ALK变体1患者22例，EML4-ALK变体3患者18例，其他ALK变体患者21例），对比3组患者，克唑替尼在客观缓解率和疗效控制率上3组之间没有差异，同样，PFS3组之间也没有统计

8、学差异。由此，我们可知，无论是那种ALK融合变体，均能从克唑替尼的治疗中获益。ALK丰度不同是否疗效不同？FISH法是检测ALK重排的金标准，FDA批准采用VysisALK分离探针检测ALK基因。FISH阳性结果的判定标准为≥15%的肿瘤细胞中呈现分离的红色和绿色信号。因此，ALK阳性患者，采用FISH法检测其ALK阳性细胞百分比的波动范围较大。我们知道EGFR的突变存在突变丰度，由广东省人民医院周清教授率先提出。该研究证实高丰度患者接收EGFR-TKI