治疗性单克隆抗体药物的现状及发展趋势

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1、中国生物工程杂志ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１３，３３（６）：１１７１２４治疗性单克隆抗体药物的现状及发展趋势王志明高健李耿（华北制药集团新药研究开发有限责任公司抗体药物研制国家重点实验室石家庄０５００１５）摘要治疗性单克隆抗体药物经历了三十多年的发展，已经成为生物医药的最重要组成部分之一。在疾病治疗上具有广阔的应用前景，成功用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反应等多种疾病。截至２０１２年已有２９种治疗性单克隆抗体药物通过ＦＤＡ审批并上市销售。治疗性单抗的安全性和有效性很大程度上由其作用的靶点决定，上市和在研的单抗药物有些靶向相同的靶点，有些有自己独特

2、的作用靶点，新的作用靶点也在不断出现。以治疗性单抗的作用靶点为切入点，对目前上市销售和研发中的此类药物进行了简要总结。详述了肿瘤坏死因子α、白细胞分化抗原２０、表皮生长因子受体及血管内皮生长因子等４种靶点的特点及相关单克隆抗体药物的情况，并对我国单抗药物的现状进行了分析，提出未来发展对策。关键词单克隆抗体肿瘤坏死因子α白细胞分化抗原２０表皮生长因子受体血管内皮生长因子中图分类号Ｒ９７自１９７６年杂交瘤技术产生以来，分子生物学、遗１全球治疗性单克隆抗体药物概况传学、蛋白质工程和细胞科学等基础科学的进步，以及生物技术制药、工业制药等应用科学的进步，推动了治１．１经ＦＤＡ批准上市的治疗性单抗药物

3、疗性单克隆抗体药物的迅猛发展。１９８６年，第一个治截至２０１２年底已有２９种治疗性单克隆抗体药物疗性单克隆抗体药物ｍｕｒｏｍｏｎａｂＣＤ３（ＯＫＴ３）经ＦＤＡ通过ＦＤＡ审批并正在上市销售（表１，按照审批通过时批准上市，此后治疗性单抗经历了鼠源单抗、人鼠嵌合间顺序排序）［本文中的治疗性单克隆抗体药物是指结单抗、人源化单抗、全人源单抗４个发展阶段，到２０１２构中含有抗体可变区（Ｆｖ区）的分子，只含有Ｆｃ区的分年共有２９种治疗性单抗药物经ＦＤＡ批准上市销售。子（如依那西普，ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）并未统计在内］。其中一个如今，治疗性单抗药物经历了市场和时间的考验，于２０１２年６月通过ＦＤＡ审批：

4、帕妥珠单抗已经成为生物医药的最重要组成部分，在疾病治疗上（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）用于治疗ＨＥＲ２阳性晚期乳腺癌。它被具有广阔的应用前景，成功用于治疗肿瘤、自身免疫性称作“ＨＥＲ二聚化抑制剂”，与ＨＥＲ２受体胞外结构域疾病、感染性疾病和移植排斥反应等多种疾病。治疗ＩＩ区结合，抑制ＨＥＲ二聚体的形成，阻断信号转导通性单抗的安全性和有效性很大程度上由其作用的靶点路。另一个于２０１２年１２月由ＦＤＡ审批通过：瑞西巴决定，上市和在研的单抗药物有些靶向相同的靶点，有库（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ），用于预防和治疗炭疽感染，瑞西巴些有自己独特的作用靶点，新的作用靶点也在不断地库为全人源单抗，用于治疗吸入

5、性炭疽病，吸入性炭疽出现。随着研究深入、技术进步，治疗性单抗药物呈现病由吸入炭疽杆菌芽胞引起感染，炭疽杆菌产生的毒出旺盛的发展势头。素会引起大范围不可逆组织损伤和死亡，瑞西巴库能［１］中和这种毒素。３个通过ＦＤＡ审批的治疗性单抗药物并未列于表收稿日期：２０１３０３０４修回日期：２０１３０３２５国家“８６３计划”资助项目（２０１２ＡＡ０２Ａ３０６）１，它们已经在市场中止销售或撤回：由于商业原因停通讯作者，电子信箱：ｂｌｕｅｋｉｎｇｅｒ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ止销售的达利珠单抗（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）；由于安全问题撤回１１８中国生物工程杂志ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＶｏｌ．

6、３３Ｎｏ．６２０１３［２］的吉姆单抗（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）和依法利珠单抗售额过低也有可能停止市场销售。（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）。此外，有报道称ｍｕｒｏｍｏｎａｂＣＤ３由于销表１经ＦＤＡ审批通过并上市销售的治疗性单克隆抗体药物（至２０１２年１２月）Ｔａｂｌｅ１ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｍＡＢｓｔｈｒｏｕｇｈＦＤＡａｐｐｒｏｖａｌａｎｄｏｎｓａｌｅ（ｅｎｄｅｄｉｎ２０１２）商品名通用名生产商类别结构靶点主要适应症ＯｒｔｈｏｃｌｏｎｅＭｕｒｏｍｏｎａｂＣＤ３强生鼠源ＩｇＧＣＤ３移植排斥ＯＫＴ３ＲｅｏＰｒｏＲｅｏＰｒｏ阿昔单抗Ａｂｃｉｘｉｍａｂ礼来／强生嵌合ＦａｂＧＰＩＩｂ／

7、ＩＩＩａ心肌急性缺血Ｒｉｔｕｘａｎ／Ｂ细胞非霍奇美罗华利妥昔单抗Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ罗氏嵌合ＩｇＧＣＤ２０ＭａｂＴｈｅｒａ金氏淋巴瘤肾移植急性排舒莱Ｓｉｍｕｌｅｃｔ巴利昔单抗Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ诺华嵌合ＩｇＧＣＤ２５斥反应预防呼吸道合雅培／阿斯西那吉斯Ｓｙｎａｇｉｓ帕利珠单抗Ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ人源化ＩｇＧＲＳＶＦ胞病毒（ＲＳＶ）利康感染强生／默强直性脊柱炎／类克Ｒｅｍｉｃａｄｅ英夫利昔单抗Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ克／三