治疗性抗体药物发展现状及展望

《治疗性抗体药物发展现状及展望》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、前沿FRONTIER治疗性抗体药物发展现状及展望◎朱祯平抗体是机体对抗原刺激发生反应，由浆细胞产生疗效，而且会导致一些因免疫复合物形成而造成的非的一种免疫球蛋白，它能特异性地识别相应的抗原物特异性毒性。质并与之反应。抗体是体内最奇妙的分子，有巨大的多随着现代生物技术的飞速发展，以及对抗体分子样性，任何被人体免疫系统视为“异己”的外源性物质，结构和基因结构的深入了解，抗体药物的发展进入了如细菌、病毒或毒素等，都能引起机体产生抗体，从而基因工程抗体阶段，单克隆抗体(简称单抗)作为治疗发挥预防和治疗疾病的作用。性药物真正成为可能

2、。1980年代后期，随着通过保留小鼠抗体的可变区序列、并以人抗体的恒定区序列取抗体药物研究历程代小鼠抗体的恒定区序列构建成的人一鼠嵌合抗体的抗体最初用于疾病治疗可追溯到一个多世纪以出现．大大减少了鼠源序列在抗体分子中的比例，降低前。19世纪末，人们将抗白喉或破伤风毒素血清用于人体发生抗抗体反应的风险。1986年抗体人源化技感染患儿的早期被动免疫，取得了较明显的效果，这些术的发明，又使鼠源序列的比例进一步降低。1990年血清是从经白喉或破伤风毒素免疫后的动物身上获得代早期，噬菌体展示技术和转基因小鼠技术提供了制的。20世纪初

3、，埃利希(P．Ehrlich)提出将抗体作为“魔备全人抗体的可行性。第一个嵌合抗体阿昔单抗弹”，特异性地追踪和杀伤病原微生物和肿瘤细胞的构(abciximab)因可抑制纤维蛋白原与血小板的结合，于想。但由于多克隆血清自身组分的复杂性和不均一性，1994年被批准上市，用于治疗血栓形成。而第一个人源以及人体对异源蛋白产生免疫排斥反应，使其在临床化抗体达利珠单抗(daclizumab1和第一个全人抗体药物上的应朋受到极大限制。阿达木(adalimumab)则分别于1997年和2001年上1975年．克勒fG．K~hler)和米尔

4、斯坦(C．Milstein)市，用于治疗急性肾移植排斥反应和风湿性关节炎。将分泌抗体的小鼠B细胞与鼠骨髓瘤细胞融合建立近年来，各种基因工程抗体的成功制备和应用，以的杂交瘤细胞，能稳定而大量分泌具有特定抗原的、有及抗体生产水平的显著提高将抗体药物的研发带人了高度特异性和良好均一性的单克隆抗体，它对靶点识一个快速发展的新阶段目前已有28种治疗性抗体制别具有高度的亲和力和特异性，南此在基础和临床研品应用于临床，主要用于肿瘤、自身免疫性疾病、慢性究中得到广泛应用。1986年，美国食品和药品监督管炎症反应、器官移植排斥及病毒感染的治

5、疗。治疗性抗理局(FDA)批准_『世界上第一个治疗性抗体药物——体已成为目前制药行业增长最快、盈利最大的产品之鼠源抗CD3单克隆抗体莫罗莫那(muromonab—CD3)一，其全球的销售总额从2002年的50亿美元增长为进入市场。但初期的疗效和安全性并不令人满意，主要2008年的300亿美元，预计到2014年将超过580亿表现为鼠源抗体作为异种蛋白反复给药，在人体内会美元，届时全球销售量最大的前10种药物，抗体类产引起人抗鼠抗体反应．这不仅加速了治疗性抗体从体品可能将占到5种。内的清除．使其无法引起足够的免疫效应反应而降低

6、抗体的结构与特性朱祯平：博士，美国Kadmon制药公司执行副总裁，纽约10016，抗体不但有蛋白质的共性．而且具有其特殊的结美国。构和作用方式。抗体分子在结构上属于球蛋白，其基本ZhuZhenping：M．D，Ph．D，ExecutiveVicePresident，KadmonPharma-ceuticats，NeWYork，10016，USA．结构是一个由两条相同的重链和两条相同的轻链通过12科学2011年1月(63卷1期)沿二硫键连接成的四聚体糖蛋白。虽然每个抗体分子都游生物效应。柯耐尔(omalizumab)结合超敏

7、反应过程具有相似的“Y”形基本结构，但其可变区的氨基酸组中的IgE分子，阻碍lgE与其受体间的相互作用，减少成千变万化，可高度特异性地对外部抗原进行独一无肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放超敏反应介质，可有效二的识别和结合，从而构成抗体多样性的结构基础。地缓解临床症状，用于治疗顽固性哮喘。根据重链的不同，人抗体可分为IgA(免疫球蛋白改变细胞功能一些生长因子及其受体在肿瘤中A)、IgD、IgE、IgG和IgM5种亚型。IgG分子是人体内常过度表达。使恶性细胞生长失控．并降低其对化疗药含量最高和最重要的亚型，也是临床治疗中最常使用物

8、的敏感性。针对这些生长因子及其受体的抗体能够的抗体类型；目前市场上用于治疗的所有完整的抗体减弱异常信号的传导过程，使肿瘤生长得以控制，并恢分子均属IgG类。由于IgG1能有效介导Fc片段相关复对细胞毒性药物的敏感性。有些抗体可中和循环中免疫功能及拥有较长的半衰期，故临床使用的大多数或组织中的可溶性抗原(