化学制药工艺学——第2章全解ppt课件.ppt

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1、第二章药物合成工艺路线的设计和选择一、概述二、药物工艺路线设计类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法三、药物工艺路线的评价与选择1第一节概述1、全合成(totalsynthesis)以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得。2、半合成(semisynthesis)由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得。3、工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。一、工艺路线2二、工艺路线设计与选择的研究对象1、即将上

2、市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药(investigationalnewdrug，IND)的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。32、专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。3、产量大、应用广泛的药物某些活性确切

3、老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。4理想的药物工艺路线应该是：化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；需要的原辅材料少而易得，量足；中间体易纯化，质量可控，可连续操作；可在易于控制的条件下制备，安全无毒；设备条件要求不苛刻；“三废”少，易于治理操作简便，经分离、纯化易于达到药用标准；收率最佳，成本最低，经济效益最好。56第二节药物合成工艺路线的设计7合成子(synthon)是组成靶分子和中

4、间骨架的各个单元结构的活性形式。由于在文献中常发生合成子和其等价试剂相混淆的现象，故曾用“分子片断”(piece)作为单元结构活性形式。目前，也有许多例子采用“合成砌块”(buildingblock)一词，可形象地把合成一个复杂分子如同建筑一座大厦那样地表达。8萘普生(S)布洛芬酮洛芬吡洛芬910吡洛芬的合成路线11调节血脂及抗动脉硬化药121314功能基的定位：引入临时取代基15功能基的定位：16171819药物合成反应常见类型：卤化反应烃化反应酰化反应缩合反应重排反应氧化反应还原反应2021优点：路线简洁；产品质量较好缺点：

5、格氏反应需严格无水无氧；溶剂乙醚易燃易爆，反应设备须有相应的安全措施，而使生产受到限制。ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl2C6H6Br,Mg,乙醚SOCl2邻氯苯甲酸乙酯2-5线路1：Grignard反应22弗朗索瓦·奥古斯特·维克多·格林尼亚（FrançoisAugusteVictorGrignard，1871年5月6日-1935年12月13日）法国化学家1901年发现格氏试剂1912获得诺贝尔化学奖232425优点：路线简捷；原辅材料来源方便；收率较高缺点：第一步反应引入3个氯原子，反应温度

6、较高，反应时间长；有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等问题。26优点：原辅材料易得，反应条件温和；反应产率较高，成本较低。缺点：路线较长27例2抗生素头孢拉定的合成：酰氯法硅烷化去保护COOH28例3抗生素头孢曲松的合成：活性酯法29三嗪环30塞利洛尔的合成降低了NH2邻对位作用.增大了空间位阻O-烷基化31对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性(molecularsymmetry)，具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构

7、建起来。分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。2、分子对称法32例1己烷雌酚的合成己烯雌酚己烷雌酚3334例2骨骼肌松弛药肌安松的合成35例3川芎嗪的合成36例4潜在的分子对称性氯法齐明司巴丁37从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法或逆向合成分析(retrosynthesisanalysis)。药物分子中具有C-N、C-S、C-O等碳杂键的部位是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部

8、位。例1益康唑的合成3.追溯求源法38途径1：39途径2：自身分子间的烷基化反应40合成路线：41追溯求源法也适合于分子具有C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的