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时间:2020-10-01
《化学制药工艺学 第13章-氯霉素ppt课件.ppt》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、化学制药工艺学讲解申永强第十三章氯霉素生产工艺研究第一节氯霉素的简介第二节合成路线及其选择第四节综合利用及三废处理第三节生产工艺及其过程化学名称:D-苏型-(-)-N-[-α-(羟基-甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺D-threo-(-)-N-[-α-(hydroxy-mehuyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl-]-2,2-dichloro-acetamide第一节氯霉素的简介分子式:C11H12O5N2Cl2氯霉素的性质:◆白色或略带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶粉末◆味苦◆熔点149~153℃◆在甲醇、乙醇、丙酮或丙二
2、酮中易溶,在水中微溶◆比旋度[α]25+18.5°~21.5°(无水乙醇)有四种异构体,为两对对映异构体D-苏型(或1R,2R型),L-苏型(或1S,2S型)D-赤型(或1R,2S型),L-赤型(或1S,2R型)苏型消旋体(未拆分)称合霉素D-苏型为氯霉素第一节氯霉素的简介药理性质:◆光谱抗生素,主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染◆对多种厌氧菌感染有效◆也可用于立克次体感染不良反应◆引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血◆长期应用可引起二重感染◆新生儿、早产儿用量大可发生灰色综合症第一节氯霉素的简介氯霉素的开发过程:◆1947年发现,48年用于伤寒病◆1
3、951年中国开始研究,1954年生产合霉素◆60年代生产氯霉素◆80年代产量1000吨/年以上,开始出口第一节氯霉素的简介结构分析第二节合成路线及其选择以苯甲基结构的化合物为原料的合成路线:◆以对硝基苯甲醛为起始原料◆以苯甲醛为起始原料以苯乙基结构的化合物为原料的合成路线:◆以乙苯为起始原料◆以苯乙烯为起始原料第二节合成路线及其选择针对手性,要考虑一下问题1、采用刚体结构的原料或中间体。具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时,不易产生差向异构体2、利用空间位阻。3、使用具有立体选择性的试剂第二节合成路线及其选择一、对硝基苯乙酮法沈家祥路线原料:乙苯步骤:硝化、溴化
4、、成盐、乙酰化、羟甲基化(缩合)、还原、拆分、二氯乙酰化生产工艺流程框图生产工艺流程图优点起始原料价廉易得各步反应收率高、技术条件要求不高连续进行,不需分离中间体,简化了操作缺点第一步产生大量的副产物——邻硝基乙苯硝化和氧化两部的安全操作要求高,产生的硝基化合物毒性较大。存在劳动防护和三废治理问题二、苯乙烯法1、以苯乙烯为原料经α-羟基-对硝基苯乙胺步骤氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化优点苯乙烯价廉易得合成路线较简单,且各步收率高连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全缺点——胺化收率不理想2、以苯乙烯为原料经β-苯乙烯以Prins
5、反应Prins反应烯烃与醛(甲醛)在酸催化下生成1,3-丙二醇及其衍生物优点合成路线短前4部的中间体均为液体,节省分离、干燥和运输设备有利于实现连续化和自动化缺点需要高温(250℃)需要高压(10MPa)需要高真空下减压蒸馏三、肉桂醇法原料:苯甲醛步骤缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化优点:最后引入硝基,对位体的收率高达83%缺点硝化反应需在低温下进行。乙苯和苯乙稀的来源不成问题肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍前两种适合国内生产一、对硝基乙苯的制备(硝化)1、工艺原理产物有:邻位、对位和间位硝基乙苯,二硝基乙苯注意事项:硝酸用量不宜过多,硫酸的脱水值(DVS)不能过高,
6、控制在2.56。DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后,废硫酸中硫酸和水的计算质量比。需要良好的搅拌及冷却设备第三节生产工艺及其过程30-33℃2、工艺过程配料比:乙苯:硝酸:硫酸:水=1:0.618:1.219:0.108混酸的配制注意加料顺序、控制温度、酸配比反应硝化罐——旋浆式搅拌先加乙苯,后滴加混酸。控制温度反应1h后处理分层水洗残留酸,碱洗酚类、水洗残留碱蒸馏减压正出乙苯和水分馏减压分馏——顶部馏出邻硝基乙苯塔底的高沸物再减压精馏得对硝基乙苯3、反应条件及影响因素温度对反应的影响放热反应,温度过高会导致副产物生成,如邻位、二硝基化合物、酚等,甚至爆炸处理方法搅
7、拌有效冷却配料比对反应的影响硝酸的用量不宜过多,避免产生二硝基乙苯乙苯质量对反应的影响乙苯含量要高于95%外观、水分等指标要符合质量标准安全问题防爆、防腐蚀配制混酸和硝化反应时中途不能停止搅拌和冷却,如中途停电,应立即停止加酸蒸馏完毕,不得在高温下解除真空放入空气,以免热的残渣(含多硝基化合物)氧化爆炸二、对硝基苯乙酮的制备1、工艺原理副反应游离基反应链的引发连的增长链的终止120-130℃2、工艺过程配料比对硝基乙苯:空气:硬脂酸钴:醋酸锰=1:适量:5.33×10-5:5.33×10-5加料通空气、搅拌定期化验反应液中的含酮量与含酸量反应终点:当
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