母婴分离动物模型和其神经生物学机制

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1、母婴分离动物模型和其神经生物学机制　　摘要：利用社会环境剥夺建立的精神分裂症动物模型，是当前研究精神分裂症神经生物学机制的一个热点课题。作为一种重要的早期社会剥夺方式，出生后至断乳前的母婴分离日益受到关注。文章综合阐述了母婴分离对啮齿类动物行为及神经发育影响的最新研究成果，表明母婴分离可以部分模拟精神分裂症的行为及中枢表现，证实了该模型的可行性；并进一步分析了影响实验结果的各种相关因素，为今后采用该模型进行深入研究提供一定的理论支持。关键词：母婴分离；动物模型；精神分裂症分类号：B845精神分裂症的“神经发育假说”提出，早期环境影

2、响个体中枢神经系统的正常发育，从而对精神分裂症的发生发展产生重要影响（Ellenbroek，vanden18Kroonenberg，&Cools，1998）。因此，通过干扰早期生活环境，诱导动物产生与精神分裂症症状相类似行为的建模方式日益受到重视。其中，剥夺新生大鼠的早期生活环境的母婴分离方式已被证实能引起长期的行为及神经发育改变，能够较好地模拟精神分裂症的认知与行为异常，因此该模型已成为精神分裂症研究的有效工具，对了解精神分裂症的神经生物学机制及开发新型抗精神分裂症药物具有重要价值（Weiss，Domeney，Moreau，Ru

3、ssig，&Feldon，2001）。1.母婴分离新生啮齿类动物的社会环境是指新生幼仔与母亲及同窝仔鼠的交互作用（Weissetal.，2001）。母亲和同窝仔鼠构成了个体社会环境的重要成分，提供如营养、热量、躯体感觉、动觉、嗅觉及听觉刺激等重要资源（Pryce&Feldon，2003）。早期社会环境剥夺包括断奶前（出生后1-21天）的早期干预（earlyhandling，EH）和母婴分离（maternalseparation，MS）两种方式：早期干预即每天短暂地分离母鼠和仔鼠（3-15分钟）；而母婴分离则将仔鼠和母亲长时间地（1

4、-24小时）分开。一般认为，前者的剥夺时间较短，等同于正常情况下母亲离开巢穴觅食等行为的时间，因此没有构成严重的剥夺（Liuetal.，1997）；而后者的剥夺时间较长，可以代表严重的环境剥夺（weissetal.，2001）。研究表明，经历母婴分离的动物表现出一系列的拟精神分裂症行为如潜伏抑制缺失（Ellenbroek&Cools，1995）、前脉冲抑制缺失（Ellenbroeketal.，1998），且这些行为异常直至青春期后才表现出来，并可被抗精神分裂症药物所逆转（Hafner，Maurer，Lofner，&Riecherr

5、ossler，1993）。因此母婴分离是一种较为理想的诱导建立精神分裂症动物模型的环境剥夺方式。2.母婴分离对动物行为的影响182.1前脉冲抑制惊反射是人与动物对于威胁刺激的一种迅速反应，对适应环境具有重要意义（李量，邵枫，2003）。惊反射的前脉冲抑制（prepulseinhibition，PPI）是指由出现在强的惊反射刺激之前一定时间内的弱感觉刺激对惊反射所产生的抑制作用（Hoffman&Ison，1980；李量，邵枫，2003）。Braff等人首先证明，在某些精神分裂症病人中存在PPI缺失的现象（Braftetal.，197

6、8；李量，邵枫，2003）。Ellenbroek等（1998）的研究表明，母婴分离对PPI的影响具有延迟效应，即母婴分离的雄性或雌性大鼠均表现出PPI的显著降低，但这一异常只在青春期之后（69天）才表现出来，而青春期之前（34天）的前脉冲抑制表现正常，这种现象与精神分裂症病人的临床表现具有相似性；此外，母婴分离所导致的PPI的降低可以被抗精神分裂症药物所逆转（Ellenbroeketal.，1998）。进一步的研究表明，母婴分离对PPI的影响依赖于不同的遗传背景，母婴分离能诱导Wistar大鼠的PPI降低，但不影响Fisher18

7、344和Lewis大鼠的PPIfEllenbroek&Cools，2000）；此外，母婴分离对PPI的效应因前脉冲测验范式参数的不同而有差异，如研究表明，出生后第9天的24小时母婴分离能诱发成年大鼠PPI的显著降低，但这种效应仅出现在前脉冲刺激（prepulse）与惊吓刺激（pulse）间隔50-100ms时，当两者间隔时间更长（250-1000ms）时，母婴分离对PPI的影响消失（Ellenbroek，etal.，2004）。2.2潜伏抑制潜伏抑制（1atentinhibition，LI）现象普遍存在，是指反复前呈现一种刺激而不

8、进行强化，与非前呈现的对照组相比，前呈现对随后该刺激的条件化学习造成干扰的现象（Lehmannetal.，1998）。Gray等（1995）综合多个研究得出结论：LI缺失是人类精神分裂症阳性症状的特征之一，它与脑内多巴胺活性的增高密切相关。目前为止