不同水飞蓟素制剂人体药动学探究

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1、不同水飞蓟素制剂人体药动学探究　　[摘要]目的制备水飞蓟素固体分散体胶囊剂，考察不同水飞蓟素制剂的体外溶出度和人体药动学特性。方法采用溶剂法和熔融法制备水飞蓟素固体分散体，并进行不同水飞蓟素制剂体外溶出度和人体药动学研究。结果制备的水飞蓟素固体分散体胶囊剂的溶出度和生物利用度均高于市售的国产的益肝灵片和进口的利肝隆胶囊。结论水飞蓟素固体分散体胶囊剂能够显著提高水飞蓟素的生物利用度。[关键词]水飞蓟素；固体分散体；益肝灵片；利肝隆胶囊；药动学；生物利用度[中图分类号]R94[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2013）07（a）-0028-039水飞蓟素（S

2、ilymarin）是在菊科植物水飞蓟中提取的一种黄酮类化合物，具有肝脏靶向性。在体内主要是以与血浆蛋白结合的形式存在[1]。水飞蓟素具有多种药理学活性，如保肝[2]、抗氧化[3]、降血脂、稳定肝细胞膜[4]、清除自由基[5]、抗辐射[6]、抗胃溃疡[7]等作用。水飞蓟素具有低毒，无诱变和无致畸的作用，但是由于水飞蓟素的水溶性差，生物利用度低，影响了其临床应用。固体分散体（SD），是一种新型的分散体系，是将难溶性的药物分散于固体载体中的分散体系，最终以固体的形式存在。目前已经得到了广泛的应用。本研究是制备水飞蓟素的固体分散体胶囊，并与现在上市的国产的益肝灵片和进口的利肝

3、隆胶囊共同进行体外溶出度和人体药动学研究，目的在于提高水飞蓟素的生物利用度。1仪器与试药原料药水飞蓟素（湖北大仝生物化工科技有限公司）；市售益肝灵片（上海朝晖药业有限公司）；市售进口利肝隆胶囊（德国马博士大药厂）；泊洛沙姆188（F68，德国BASF公司）；PVPK15、K30（德国BASF公司）；PEG6000（德国BASF公司）；FODT-601光纤药物溶出度实时测定仪（上海富科思分析仪器有限公司）；752型紫外光分光光度计（南京麒麟分析仪器有限公司）。2方法与结果2.1固体分散体胶囊剂的制备2.1.1体外分析方法的建立取干燥至恒重的水飞蓟素适量，配置成适当浓度的

4、乙醇溶液，以乙醇作空白，在200～400nm波长范围内进行紫外扫描，发现在286nm处有最大吸收，故以286nm为测定波长。取水飞蓟素的乙醇溶液适量，分别配制成0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、8.00μg/mL的水飞蓟素水溶液，以9mL蒸馏水加1mL乙醇作为空白，在2869nm波长处测定吸收度，以浓度对吸收度进行线性回归，得到线性回归方程为C=29.416A+0.1587；线性相关系数r=0.9999；线性范围为0.25～8.00μg/mL。2.1.2溶剂法制备水飞蓟素固体分散体将不同比例的原料药水飞蓟素和泊洛沙姆188等辅料分别用80%无水乙醇溶液

5、溶解、混合、超声后，用旋转蒸发仪干燥，干燥后取出干燥物质放入烘箱内烘干24h；取出后研磨，过80目筛后保存至干燥器内备用。2.1.3熔融法制备水飞蓟素固体分散体将不同比例的原料药水飞蓟素和泊洛沙姆188等辅料混匀后加热至熔融，后立即转至冰浴内，并不断搅拌，使之迅速冷却成固体，之后放入冰箱内2h，然后转移至干燥器内，放置24h，取出后研磨，过80目筛后保存至干燥器内备用。2.1.4不同辅料制备的水飞蓟素固体分散体溶解度的测定配制自制的不同辅料的水飞蓟素固体分散体及原料药水飞蓟素的饱和水溶液，以蒸馏水作空白，在286nm波长下测定吸光度，得到水飞蓟素原料药、水飞蓟素PEG

6、6000（1∶4）、水飞蓟素-泊洛沙姆188（1∶4）的平衡溶解度分别为0.385、17.235、19.986mg/mL。由结果可知，PEG6000和泊洛沙姆188制备的水飞蓟素固体分散体的溶解度均较原料药水飞蓟素有较大的提高，考虑到泊洛沙姆188的毒性较小，故选择泊洛沙姆188作为水飞蓟素固体分散体的辅料。92.2不同水飞蓟素制剂的溶出度的测定溶出度实验中自制的水飞蓟素固体分散体是以胶囊剂的形式进行的，本文是以固体分散体的制备和人体药动学为主，所以胶囊剂的制备将在其他文中做详细的论述。将自制固体分散体胶囊、市售益肝灵片和市售进口利肝隆胶囊各3粒，按照《中国药典》20

7、10年版二部附录XC第二法，分别以0.1mol/L盐酸、蒸馏水、pH值6.8缓冲盐900mL作为溶出介质，转速为100r/min，依法操作，分别在5、10、15、30、45、60min时，取出溶液，过0.45μm微孔滤膜，取续滤液按“2.1.1”项下方法测定溶液浓度，计算出累积溶出量。溶出曲线见图1～3。由图1～3可知，自制固体分散体胶囊中水飞蓟素的溶出不受溶出介质的影响，且在3种不同溶出介质中50min内的溶出度均超过80%，而市售益肝灵片和市售进口利肝隆胶囊在0.1mol/L盐酸、蒸馏水、pH6.8缓冲盐中1h时溶出度不超过50.0%。由溶出结果