抗生素的药代及药效动力学特点讲课教案.ppt

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1、抗生素的药代及药效动力学特点时间-血浆浓度变化曲线传统抗生素的药代动力学特点AmsdenGWetal.In:MandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:253-261.Reproducedwithpermission.PermissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.这条时间—血浆

2、浓度变化曲线说明的是药代动力学的4个阶段——吸收、分布、代谢和清除。大部分传统抗生素在数小时内被清除。吸收血清排泄传统抗生素的药代动力学组织间隙+/-细胞对传统抗生素来说，药物吸收入血，弥散到组织间液，极少甚至没有浸润到组织细胞。传统抗生素（典型的-内酰胺类抗生素）的组织渗透性Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.组织组织：血浆比率扁桃体0.24窦组织0.16肺组织0.31中耳液0.15由于传统的抗生素特征性地不在细胞中蓄积，因此组织浓度一般

3、都要比血清浓度低。以ß-内酰胺类为例，组织/血清浓度比率低于1.1。抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制霉菌素、两性霉素B时间依赖性杀菌和弱～中等程度持续效应T＞MICβ内酰胺类、红霉素等老一代大环内酯类、伊曲康唑时间依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC阿奇霉素等新一代大环内酯类、四环素类、万古霉素、氟康唑抗生素的药效学24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,t

4、hemagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMICTimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数抗生素的药效学T＞MIC是预测体内β内酰胺疗效的主要PK/PD参数T＞MIC达40～50％就可获85～100％细菌清除率中性粒细胞减少动物模型无PAE时，T＞MIC需达90～100％，故宜持续静脉滴注有PAE时

5、，T＞MIC需达50～60％，故必须多次给药方案-内酰胺类氨基糖苷类浓度依赖性杀菌剂，有较长PAE（体外1～3h，体内10h）PK/PD参数Cmax/MIC和AUC24/MIC最佳参数值为Cmax/MIC=8～12（药效学折点）除心内膜炎患者、腹透/血透患者、大面积烧伤患者外，推荐每日1次给药氟喹诺酮类浓度依赖型杀菌剂，1.5～2.5h后效应PK/PD参数AUC24/MIC最佳参数值（breakpoint）G-细菌AUC24/MIC为125（24h期间平均AUC相当于MIC5倍），临床治愈率80％，细菌学治愈率82％SPAUC24

6、/MIC为25～32大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类PK/PD参数T＞MIC最佳参数值T＞MIC40～50％希舒美®等新一代大环内酯类PK/PD参数AUC24/MIC最佳参数值AUC24/MIC=25独特的药代，治疗的突破希舒美®的药代动力学PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799.CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO希舒美CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3

7、)2HOHOOCH3红霉素分子结构希舒美®为氮环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素的衍生物其分子式为C38H72N2O12，分子量为748.001希舒美®为红霉素衍生物，在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并增加一个碳原子使希舒美®成为15元环结构3。通过这样的化学修饰，显著地改变了这些药物的化学、微生物学及药物动力学特性。希舒美®药代动力学FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82.成人单剂服用500mg后生物利用度37%峰浓度(Cmax)0.4μg/mL0

8、-24小时药时曲线下面积(AUC0–24)2.36μg•h/mL蛋白结合率7%-50%消除半衰期68h经尿液排泄4.5%希舒美®药代动力学血清浓度-时间曲线（成人单剂500mg口服）摘自FouldsGetal.JAntimicrobC