耐信的药代动力学和药效动力学

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1、耐信®（埃索美拉唑）的药代动力学和药效动力学程能能教授,复旦大学药学院奥美拉唑的后续计划(1987)目的是研制一种新型的质子泵抑制剂，该药物必须比奥美拉唑有更好的药代动力学指标（生物利用度更高，代谢率更低），个体间的抑酸差异更小同时希望该药物在胃液有更好的耐酸性可供筛选的候选化合物NCH2SONNHH3COH3CCH3..OCH3右旋异构体SNNNHOCH3OCH3H3COCH3:SNNNHOH3CH3COCH3OCH3:左旋异构体对映体消旋物手性中心奥美拉唑“手性”（希腊语中，Cheir为“手”的意思）对映体为化学结构完全相同的物质，立体结构上是不

2、重叠的镜面对称开发单一对映异构体的通常模式其中一个异构体活性更强另一个异构体，可能是-无活性-活性较弱-对活性的异构体有拮抗作用-有另一种不同的作用-导致不良反应根据作用机制和已有文献结果，其两个异构体是等效的但是由于它们的立体选择代谢的不同，它们表现出不同的药代动力学特性最终使得埃索美拉唑具有最强的抑酸能力但是直至90年代早期，解决了旋光选择性合成工艺后，才使该药物的研制得以继续奥美拉唑的对映体H3CNNNOCH3CH3S+OCH3H+H+右旋异构体SNNNHOCH3OCH3H3COCH3:SNNNHOH3CH3COCH3OCH3:左旋异构体酶-SH

3、NNNSS酶H+OCH3H3CCH3OCH3相同的化学转化相同的反应速率次磺酰胺是非手型的奥美拉唑的作用机制4.903.964.014.134.13pKa雷贝拉唑泮托拉唑兰索拉唑奥美拉唑埃索美拉唑PPI注:pKa4-5代表在壁细胞的酸性分泌小管中（pH=1)药物的浓集有1000到10000倍的不同，这些pKa的差异无临床相关性所有PPI都是pKa值在4-5的弱碱PPI埃索美拉唑奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑t1/2(分钟）atpH1.22.82.82.04.61.3t1/2(min)atpH5.18484902827.2所有PPI在pH较低时都很快解

4、离3-52-31-21-21-2tmax(小时)雷贝拉唑泮托拉唑兰索拉唑奥美拉唑埃索美拉唑PPI相对于tmax的巨大差异，PPI活化半衰期（t1/2）的差异无临床意义PPI的代谢CYP3A4CYP2C19质子泵抑制剂肝脏代谢无活性的代谢物代谢物砜5-羟基5-O-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19右旋异构体2%埃索美拉唑细胞色素P450酶细胞色素P450酶Äbelöetal2000Clint14.6(µL/min/mg)Clint42.5(µL/min/mg)埃索美拉唑人体内的代谢途径酶代谢的多态性CYP2C19的表达是多态性

5、的，即有些人缺乏这种酶-慢代谢者（PMs）3%的白人和15%的亚洲人为PMsPMs和“正常的”快代谢者（EMs）的血浆水平差异是由2C19介导代谢占总代谢的百分比决定PPI埃索美拉唑奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑PM/EM的AUC比值25-104-65-62-5注:如果PM/EM比值为2，约50%的代谢是由CYP2C19介导的；如果比值为5，约80%的代谢由CYP2C19介导所有PPI的代谢都依赖于CYP2C19123456奥美拉唑埃索美拉唑右旋异构体平均血浆浓度nmol/L0500750100012501500250给药后的时间(小时)0Ander

6、sson,Bredbergetal2000健康志愿者（EMs）口服15mg药物后血浆浓度和时间的关系(稳态)(n=4)奥美拉唑埃索美拉唑右旋异构体24381012平均浓度nmol/L040006000800010000120002000时间(小时)0慢代谢者(PMs)口服60mg后血浆浓度与时间的关系（稳态）(n=5)051015202530埃索美拉唑AUC(µmolxh/L)奥美拉唑给予单剂量的40mg奥美拉唑或埃索美拉唑后AUC的个体差异02040608010000.511.522.5AUC(µmol*h/L)抑制PAO的%奥美拉唑埃索美拉唑右

7、旋异构体给予健康志愿者15mg药物，对刺激的酸分泌的抑制效应(PAO)(n=4),第7天02040608010064.5%奥美拉唑90.7%埃索美拉唑25.3%右旋奥美拉唑抑制率%给予健康志愿者15mg药物，对刺激的酸分泌的抑制效应(PAO)(n=4),第7天AnderssonetalGastroenterology;118:A1210(2000)020406080100对5-肽胃泌素刺激酸分泌的抑制率(%)健康志愿者p=0.01埃索美拉唑20mg奥美拉唑20mg稳态第7天健康志愿者中奥美拉唑和埃索美拉唑抑酸效应的变异中国人不同代谢型胃内pH中位值(第

8、1天)01020304050607080胃内pH>4的时间百分比(%)90100Rab慢服药后