gnrh-a在妇科的临床应用

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1、GnRH-a在妇科的临床应用山东大学齐鲁医院——张培海群主讲——夏雨GnRH-a简介l     促性腺激素释放激素(GnRH)是下丘脑分泌的10肽激素，是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子，对生殖调控具有重要意义。l     从1971年Shally和Guillenmin从猪下丘脑首先分离出促性腺激素释放激素(gonadotropinreleasinghormone，GnRH)并由此获得诺贝尔奖至今，已有40年的历史。但对GnRH及其受体的结构、分布、生物学功能的研究，直到近十几年才逐

2、渐被引起重视并成为研究热点，随后高活性的GnRH类似物大量人工合成并很快转入临床应用。l     GnRH类似物，包括促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropinreleasinghormoneagonist,GnRH-a)促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropinreleasinghormoneantagonist,GnRH-A)现已成为近年来应用最广泛的多肽类激素药物之一。GnRH-a分子结构及作用机理l     (GnRH)是下丘脑肽能神经元分泌的10肽激素，通过垂体门脉系统，以脉冲

3、式释放的形式刺激垂体前叶细胞合成卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)。在过去30年，许多Gn天然促性腺激素释放激素RH结构类似物被合成，包括GnRH激动剂(GnRH-a)和GnRH拮抗剂(GnRH-A)。通过改变GnRH第6位和第10位氨基酸得到GnRH-a，其生物效应较天然GnRH提高50-100倍。l      研究发现GnRH-a首次给药初期，GnRH-a具有短暂刺激FSH和LH升高的反跳作用，即“点火效应”(flareup)，使卵巢激素短暂升高，大约持续7天。药物持续作用10-15天后，垂体

4、表面的GnRH受体被全部占满或耗尽，对GnRH-a不再敏感，即垂体GnRH-a受体脱敏，使FSH和LH大幅下降，导致卵巢性激素明显下降至近似于绝经期或手术去势水平，出现人为的暂时性绝经，又称作可逆性药物卵巢切除术。GnRH-a分子结构及作用机理GnRH受体属于G蛋白偶联受体家族，包括GnRH-IReceptor和GnRH-ⅡReceptor，在生物体内广泛分布，目前已在多种垂体外组织包括子宫肌层、子官内膜、卵巢、胎盘、乳腺、前列腺和血液单核细胞等中发现GnRH-mRNA的表达。因此，GnRH-a在治疗性

5、激素相关疾病，如子宫内膜异位症、功血、子宫肌瘤、女性不孕症及儿童中枢性性早熟中都可起到重要作用。GnRH-a在妇产科临床的适应症一、GnRH-a用于子宫内膜异位症l     子宫内膜异位症l     疾病特点A症状与体征及疾病的严重性不成比例B病变广发、形态多样C极具浸润性，可形成广泛而严重的粘连D具有激素依赖性，易于复发l     GnRH-a应用方法：A　“三联”：术前-手术-术后B　术前用：目前术前用药的优点不明确（？）、缺点（增加患者经济负担）目前，术前用药一般不用于卵巢的异位囊肿，只限于用于内

6、膜异位深部侵润型（如子宫内膜膀胱、输尿管、或是肠道及盆腔等浸润），术前用药，可降低手术难度及手术创伤。C　术后用：减少和延缓复发，对于是否可以促进和改善生育功能目前还没有明确的证据（？）GnRH-a用于子宫内膜异位症的治疗目的如下表：治疗目的减灭和消除病灶缓解并解除疼痛减少和避免复发改善和促进生育？（备注：有资料证明，内异症术后药物辅助治疗，GnRHa疗效优于达那唑和孕三烯酮）二、GnRH-a用于子宫肌瘤GnRH-a治疗的依据：子宫肌瘤是育龄妇女最常见的良性肿瘤，青春期前少见，绝经后肌瘤缩小或减退，提示

7、肌瘤的生长依赖于女性性激素的作用。GnRH-a在子宫肌瘤治疗中的优点：A其可明显缩小子宫体积和子宫肌瘤的体积1）术前应用3~6个月，可使子宫和子宫肌瘤的体积缩小52%~77%。2）子宫和肌瘤的缩小，降低了手术的难度，如可以选择经阴道手术、腹腔镜手术、宫腔镜手术。B其可减少子宫的血流，使术中出血量明显下降，可减少50%。C改善贫血，减少了输血的几率：贫血的患者，术前应用GnRHa后，闭经，饮食调理提高血红蛋白，避免输血。GnRH-a用于子宫肌瘤治疗中的局限性：l     虽然GnRHa可以缩小肌瘤，但停药

8、后4个月，肌瘤会恢复到以前的大小。因此，不能代替手术。l     对于接近绝经年龄的患者，可能有一定价值。Imai等研究了21例年龄大于45岁、月经规律的子宫肌瘤患者，用GnRHa6个月，停止治疗25周后，21例中仅2例月经恢复，其余19例未再来月经。说明GnRHa对围绝经患者有导致绝经的趋势——用药后可提前进入围绝经期，如雌激素及孕激素水平下降，导致患者围绝经期症状，需要激素反加治疗。三、治疗“功血”l     功血是常见的妇科疾病之一l