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1、GnRH-a在妇科的临床应用山东大学齐耳张培海群主讲——夏雨GnRH-a简介•促性腺激素释放激素(GnRH)是下丘脑分泌的10肽激素，是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子，对主殖调控具有重要意义。•从1971年Shally和Gu订lenmin从猪下丘脑首先分离出促性腺激索释放激素(gonadotropinre1casinghormonc,GnRII)并由此获得诺贝尔奖至今，已冇40年的历史。但对GnRH及•其受体的结构、分布、生物学功能的研究，直到近I•儿年才逐渐被引起重视并成为研究热点，随后高活性的GnRH类似物大量人工合成并很快转入临床应用。•GnRH类似物，包括促性腺激
2、索释放激索激动剂(gonadotropinreleasinghormoneagonist,GnRIl-a)促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotropinreleasinghormoneantagonist,GnRH-A)现已成为近年来应用最广泛的多肽类激素药物之一。GnRH分子结构及作用机理•(GnRII)是下丘脑肽能神经元分泌的10肽激素，通过垂体门脉系统，以脉冲式释放的形式刺激垂体前叶细胞合成卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)o在过去30年，许多Gn天然促性腺激素释放激素RH结构类似物被合成，包括GnRH激动剂(GnRH-a)和GnRH拮抗剂(GnRH-A)。通过改变GnRH第6
3、位和第10位氨基酸得到GnRH-a,其生物效应较天然GnRH提高50-100倍。•研究发现GnRH-a首次给药初期,GnRH-a具冇短暂刺激FSH和LH升高的反跳作用，即“点火效应”(flareup),使卵巢激素短暂升高，大约持续7天。药物持续作用10-15天后，垂体表面的GnRH受体被全部占满或耗尽，GnRH-a不再敏感,即垂体GnRH-a受体脱敏，使FSH和LH大幅下降，导致卵巢性激素明显下降至近似于绝经期或手术去势水平，出现人为的暂时性绝经，又称作可逆性药物卵巢切除术。GnRH-a分子结构及作用机理GnRH受体属于G蛋白偶联受体家族，包括GnRH-TReceptor和GnRH-IIRec
4、eptor,在生物体内广泛分布，目丽已在多种垂体外组织包括了宫肌层、子官内膜、卵巢、胎盘、乳腺、前列腺和血液单核细胞等屮发现GnRH-mRNA的表达。因此，GnRH-a在治疗性激素相关疾病，如子宫内膜异位症、功血、子宫肌瘤、女性不孕症及儿童屮枢性性早熟屮都可起到重要作用。GnRH-a在妇产科临床的适应症GnRH-a用于子宫内膜异位症子宫内膜异位症•疾病特点A症状与体征及疾病的严重性不成比例B病变广发、形态多样C极具浸润性，可形成广泛而严重的粘连D具有激素依赖性,易于复发•GnRH-a应用方法:A“三联S术前■手术■术后B术前用：目前术前用商的优点不明确（？）、缺点（增加患者经济负担）目前,术前
5、用药一般不用于卵巢的异位囊肿,只限于用于内膜异位深部侵润型（如子宫内膜膀胱、输尿管、或是肠道及盆腔等浸润），术前用药,可降低手术难度及手术创伤。C术后用：减少和延缓复发，对于是否可以促进和改善生育功能目前还没有明确的证据（?）GnRH-a用于子宫内膜异位症的治疗目的如下表:（备注：有资料证明，内异症术后药物辅助治疗，GnRHa疗效优于达那呼和孕三烯酮）二、GnRH-a用于子宫肌瘤GnRH-a治疗的依据：了宫肌瘤是育龄妇女最常见的良性肿瘤，青春期前少见,绝经后肌瘤缩小或减退，捉示肌瘤的生长依赖于女性性激素的作用。GnRH-a在子宫肌瘤治疗中的优点：A其可明显缩小子宫体积和子宫肌瘤的体积1）术前应
6、用3~6个月，可使子宫和子宫肌瘤的体积缩小52%~77%。2）了宫和肌瘤的缩小，降低了手术的难度，如可以选择经阴道手术、腹腔镜手术、宫腔镜手术。B其可减少子宫的血流，使术中出血量明显下降，可减少50%。C改善贫血，减少了输血的几率：贫血的患者，术而应用GnRIIal；-，闭经，饮食调理捉高血红蛋白，避免输血。GnRH-a用于子宫肌瘤治疗中的局限性：•虽然GnRHa可以缩小肌瘤，但停药后4个月，肌瘤会恢复到以前的大小。因此，不能代替手术。■对于接近绝经年龄的患者,可能有一定价值。Imai等研究了21例年龄大于45岁、月经规律的子宫肌瘤患者，用GnRHa6个月，停止治疗25周后,21例中仅2例刀经
7、恢复，其余19例未再来刀经。说明GnRHa对围绝经患者有导致绝经的趋势~~•用药后可提前进入围绝经期,如雌激素及孕激素水平下降,导致患者围绝经期症状,需要激素反加治疗。三、治疗“功血”•功血是常见的妇科疾病之一•首选是药物治疗（孕激素、雌激素、雄激素、止血药、宫缩剂等），如无效或反复发作，可采取手术（子宫内膜电切、子宫切除）•GnRIIa可用于了宫内膜电切术前的预处理——小宫腔镜选择的最佳时机为子
