资源描述：
《左西孟旦新进展.docx》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、左西孟旦与心力衰竭研究新进展心力衰竭是心血管疾病的最终结局,一直受到全球心血管病专家的关注｡目前全球心衰患者已高达2450万,且仍以每年230万的速度递增,其5年存活率与恶性肿瘤相仿｡中国2015年一项随机调查研究的结果显示:内地成年人心衰的患病率已达0.9%,其中男性0.7%,女性1.0%,35至74岁的人群中约有400万心衰患者,并仍呈逐年上升趋势[1]｡目前急性心力的传统治疗方案中的正性肌力药物(包括β-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂),由于能增加心肌耗氧量,影响心肌舒张,诱发心律失常,增加患者的病死率等,故临床治疗中长期应用
2、受到限制｡随着新型钙离子增敏剂的代表药物左西孟旦(Levosi-mendan,LS)的上市,其满足了临床上迫切需要改善心衰症状,又不增加心肌耗氧量,同时还能改善心功能的要求,目前已通过LIDO､RUSSLAN､CASINO､REVIVE､SURVIVE等5项临床试验证实期疗效及安全性,现就其在心衰治疗药物的临床应用作一综述｡1、左西孟旦研发过程 20世纪80年代初,最早出现的钙离子增敏剂是舒马唑,但其严重的毒副作用而终止临床试验;最早上市的同类药物匹莫苯主要用于急慢性心衰的治疗,因临床试验中患者猝死而被撤出临床｡左西孟旦(商品名S
3、imdax)是近年来新研发的钙增敏剂之—,由芬兰Orion公司研发合成,2000年在瑞典上市,可用于急性心衰或慢性失代偿性心衰的短期治疗,它是一种多靶点作用的药物,一方面通过增加肌钙蛋白与钙离子的亲和力来增强心肌的收缩功能,同时通过其cAMP介导的PDE抑制活性可缓解单纯钙增敏剂引发的左心室舒张障碍[2]｡对需要进行增强心肌收缩力的患者是很好的选择,尤其是缺血性心脏病和正在使用β受体阻滞剂的心衰患者｡2、左西孟旦药理学及其作用机制LS除具双重机制的正性肌力作用以外,同时还有抗炎､抗氧化､抗凋亡､抗心肌顿抑等作用｡2.1作用机制2.
4、1.1提高肌钙蛋白C(cTnC)与钙离子的亲和力:LS具正性肌力作用,其机制是通过提高心肌cTnC的氨基末端与Ca2+的结合,增加“肌钙蛋白-Ca2+”复合物的构象稳定性,在不增加心肌细胞内Ca2+浓度下,使心肌收缩力增强,心输出量增加,改善心衰症状[3]｡2.1.2激活K+-ATP的作用:LS具扩张冠状血管､肺血管､脑血管等许多组织血管,机制不明确｡目前认为可能机制是激活心肌细胞及血管平滑肌的K+通道,使K+通道开放,K+内流,细胞膜超极化,抑制Ca2+离子内流;同时激活Na+-Ca2+交换体将Ca2+排出,细胞内Ca2+减少,
5、引起血管舒张[4],血管阻力下降,心脏前后负荷降低,缓解心衰症状｡2.1.3抗炎症､抗氧化应激及抗细胞凋亡作用:炎症和氧化应激作用对心衰的进展起重要作用,有研究显示:LS能降低心力衰竭患者白介素-6(IL-6)､肿瘤坏死因子､脂质过氧化物丙二醛､脑钠肽(BNP)的水平,以及减少可溶性凋亡信号因子Fas/Fas配体,这表明LS具有抗炎､抗氧化及对抗心肌细胞凋亡的作用,与改善CHF患者的收缩功能和预后的作用有关[5]｡此外,其提高线粒体ATP敏感性K+通道有助于发挥抗心肌缺血再灌注损伤的作用,与其抑制心肌细胞凋亡有关[6]｡2.1.4
6、具选择性磷酸二酯酶-3抑制剂(PDEs-3)的作用:体外试验证明:高浓度时LS能抑制血管平滑肌的磷酸二酯酶(PDE,主要是DE3)活性,阻止cAMP降解,cAMP含量增加,激活多种蛋白酶,促进钙通道膜蛋白磷酸化,Ca2+内流增加,发挥正性肌力作用[5]｡但高浓度(超过治疗推荐剂量)时才发挥PDEs-3作用,临床较少显现[7],临床相关剂量(治疗推荐剂量)仍以正性肌力作用为主｡2.2药动学及药代学2.2.1药代动力学特点:较早前国外研究,给予LS0.5mg后,最大血药浓度(Tmax)的时间为(0.7±0.3)h,其血浆峰浓度(Cma
7、x)为(22.4±5.6)μg/L｡口服LS的生物利用度为85%,与静脉给药方式药代动力学参数没有明显的差异[8]｡在中国健康志愿者试验的研究证实:静脉给予左西孟旦注射液后,C0和AUC(曲线下面积)与剂量呈良好的线性相关,与性别无关,本试验中注射左西孟旦的志愿者的耐受性较好,但QTc间期延长了7~18ms,心率轻微增加,这些变化无剂量依赖性,收缩压无明显改变,舒张压却随剂量增加而下降;副作用包括:轻微恶心､腹泻､头痛､体位性低血压等[9]｡LS血浆清除半衰期为1h,其代谢可产生一种活性物质OR-1896,与LS具有相似的药理学作
8、用,这类产物的清除半衰期为70~80h,文献报道:在24h静脉给药结束后的2周内都能检测到这种活性产物;持续应用7d,与其能在严重心衰患者延长使用时间的研究一致[10]｡2.2.2推荐用法及剂量:首剂负荷量6~12μg/kg,缓慢静脉推注,时间不得
