安维汀的作用机制.doc

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1、安维汀（贝伐珠单抗注射液）的作用机制血管生成是新血管形成的过程。肿瘤需建立独立的血供以使其直径超过1-2mm，因此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程。VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者[1,2]，并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期的血管生成因子[3,4]。VEGF的持续表达，以及VEGF和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临床前研究的观察结果）[2,5]，可使“直接并且持续靶向于VEGF”成为一种重要的抗肿瘤策略。 安维汀（贝伐珠单抗注射液）的精确VEGF抑制作用：理解安维汀（贝伐珠单抗注射液）的作用机制安维汀直接抑制

2、VEGF可阻断血管生成级联反应[1-4] ·安维汀是一种可特异性结合VEGF的人源化单克隆抗体，并可阻断VEGF受体的激活。·安维汀可在胞外抑制VEGF，因此，可以抑制血管生成而不干扰VEGF通路以外的靶点[1-4]。·临床前模型和临床观察的结果均提示，安维汀可在整个肿瘤生长过程中发挥持续的抗血管效应。· 现存肿瘤血管出现快速退化，可表现为微血管密度的显著降低[5–7]· 使存活的成熟血管正常化[6,8]· 抑制肿瘤血管再生[9,10]·安维汀抑制VEGF的结果包括[11–14]：·维持功能更佳和结构正常的血管·潜在改

3、善药物输送的能力·抑制肿瘤生长和转移·抗VEGF药物的效应可迅速产生，有时候甚至在单次输注后即可产生，而单克隆抗体的长半衰期也可使抗VEGF效应持续维持[5]。Ø安维汀®（贝伐珠单抗注射液）可使肿瘤血管退化在结肠癌异种移植瘤模型中观察到的血管退化[5]  YuanF,etal.PNASUSA1996;93(25):14765–70.Copyright2009NationalAcademyofSciences,USA.临床前模型和临床观察的结果均显示，安维汀®可使现存的肿瘤血管退化。在单次输注安维汀®单药后，肿瘤血管的体

4、积和密度可出现显著减小[5,6]。在一项使用人类肿瘤建立的异种移植瘤临床前模型中，单次输注（0.2ml）安维汀®可使肿瘤血管的体积减少80%[5]，这种变化可在输注24小时内迅速出现。在临床研究中，给予安维汀®治疗后也可观察到微血管的密度降低。在一项I期研究中，单次输注安维汀®可显著降低直肠癌肿的微血管密度（p<0.05）[6]。就临床意义而言，安维汀®诱导的肿瘤血管退化可增加肿瘤对细胞毒化疗的治疗反应。安维汀®（贝伐珠单抗注射液）诱导的肿瘤血管退化可增加肿瘤治疗的缓解率·临床前研究已显示，安维汀®可显著减少和降低肿瘤

5、血管的体积和密度[5,8]。·肿瘤的血管被抑制后，氧气和营养物向肿瘤区域的输送即受阻，从而使肿瘤生长停止，并潜在诱导肿瘤收缩。·在一项临床前研究中，VEGF阻断可显著降低微血管密度，从而导致肿瘤和转移灶均收缩[15]·在临床研究中，安维汀®诱导的血管退化可显著改善肿瘤对治疗的反应[16-17]。 在III期临床研究中，安维汀®治疗可显著增加缓解率[16-17]ØØ安维汀®（贝伐珠单抗注射液）可抑制血管再生翻印自 BorgströmP,etal.CancerRes1996;56:4032–9,Figure8.在体内，鼠源

6、化（A4.6.1）可显著减小新生肿瘤血管的直径（A）和血管面积（B），并使其接近于健康骨骼肌血管的正常水平[9]·在临床前模型中，安维汀®单药几乎可完全抑制新血管生长[9,10]，后者为肿瘤生长和转移所必需[19]。 ·安维汀®抑制新生血管与肿瘤生长速度减慢、转移能力减弱有关[14]。·此外，安维汀®可抑制肿瘤血管的再生[9,10]。·就临床意义而言，安维汀®对再生的肿瘤血管生成进行抑制后，可持续抑制肿瘤生长。经.©2009AmericanSocietyofClinicalOncology允许使用.Allrightsr

7、eserved.GrotheyA,etal:JClinOncol26(2),2008:183–9.在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，无论是否出现肿瘤缓解，安维汀®对血管生成的持续抑制均可显著增加OS[21]抑制血管再生可持续抑制肿瘤生长·尽管现存血管对于肿瘤存活至关重要，但在无新生血管形成的情况下，肿瘤则不能生长和扩散[1]。·安维汀®能抑制新生血管形成从而阻止肿瘤生长和转移·在临床研究中，可延长患者的生存和延迟疾病进展[16–17,20]·无论患者的疾病是否对治疗产生客观缓解，安维汀®对肿瘤生长的持续抑制均可

8、使患者获得临床益处·在结直肠癌的一项III期临床研究中，在给予患者安维汀®联合化疗后，客观缓解并不能预测PFS或OS的获益程度；PFS和OS的显著延长既可见于完全/部分缓解的患者中，同样也可见于疾病稳定或未见缓解的患者中[21]安维汀安维汀是一种半衰期较长的人源化单克隆抗体，可精确抑制VEGF，从而阻断血管生成级联反应。安维汀由鼠