药物非临床安全评价关键技术ppt课件.ppt

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1、药物非临床安全评价关键技术的相关知识汇报人：XXX时间：2012.10.20临床前毒理的主要研究内容1SFDA对新药资料申报的毒理学要求2现场核查的实施及关注的重要环节3主要内容毒理学研究一般药理急性毒性试验长期毒性试验过敏性试验溶血性试验局部刺激性致突变试验（遗传毒性）生殖毒性试验药物依赖性试验致癌试验毒理学研究急性毒性研究：是指动物一次或24小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。动物种属：急性毒性试验应采用至少两种哺乳动物，根据药物的特点，可选用一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物进行试验。给药途径：应至少包括临床拟用途径和一种能使原型药物较完全进入循环的途径（如静脉注射）。

2、如果临床拟用途径为静脉给药，则仅此一种途径即可。急性毒性试验常用试验方法?▲最大耐受量法?▲最大给药量法?▲半数致死量法?▲固定剂量法?▲上下法（阶梯法，序贯法)?▲近似致死剂量法毒理学研究长期毒性:实验动物长期反复给药引起的毒性效应目的：①发现受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、可逆性等；②判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织；③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全范围；④提示临床试验中需重点监测的安全性指标；⑤对毒性作用强、毒性症状发生迅速、安全范围小的化合物，长期毒性研究还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。试验动物1、试验动物种属或品系

3、的选择长期毒性研究一般采用两种试验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类。①对受试物的生物转化与人体相近；②对受试物敏感；③已有大量历史对照数据。通常以大鼠和Beagle犬或猴作为长期毒性研究的试验动物。某些特殊结构的受试物应选用特殊种属或品系的动物进行长期毒性研究。鼓励在长期毒性研究前采用体外试验体系对试验动物的种属或品系进行选择。毒理学研究给药剂量：长期毒性研究一般至少设高、中、低三个剂量给药组和一个赋形剂对照组，必要时还需设立正常对照组或阳性对照组。高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应。低剂量原则上应高于同种动物药效学试验的有效剂量或预期临床治疗剂量的等效剂量，并不使动物出现毒性反应

4、。中剂量应在高剂量和低剂量之间设立。毒理学研究给药途径：原则上应与临床用药途径一致给药频率：原则上长期毒性研究中动物应每天给药，给药期限超过3个月的药物每周至少应给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药方案等原因，应根据具体药物的特点设计给药频率。毒理学研究过敏反应概念:过敏反应又称变态反应，是指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应，是异常或病理性免疫反应。毒理学研究溶血性试验概念:观察受试物是否引起溶血和红细胞凝聚等反应。分类:免疫和非免疫溶血.有体内溶血试验和体外溶血试验▲某些注射剂型，由于含有溶血成分如皂甙或物理、化学及生物等方面的原

5、因，注入血管后可产生溶血作用；也有些注射剂中因含有鞣质等杂质成分，注入血管后可产生血细胞凝聚，引起血液循环功能障碍等不良反应；另外，有些对免疫系统有影响的药物，也会因免疫反应引起免疫性溶血。▲凡是注射剂和可能引起免疫性溶血或非免疫性溶血反应的其他药物制剂均应进行溶血性试验。毒理学研究局部刺激性试验：指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应。刺激性试验是观察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。毒理学研究致突变（遗传毒性）试验概念：研究受试物对生物遗传结构的损害作用及规律目的:检测受试物能否引起DNA损伤,研究其遗传毒作用的

6、特点及对人类的潜在危害毒理学研究遗传毒性主要研究内容：Ames试验:鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验微核试验染色体畸变试验（CHL细胞、人外周血）MLA(L5178Y)毒理学研究生殖毒性试验概念：评价受试物对生殖和发育的毒性试验目的：研究受试物对哺乳动物生殖发育的任何有害影响,并将研究结果与所有其它毒理/药理资料联系起来,推测对人可能造成的生殖危险毒理学研究生殖毒性试验主要研究内容：1.生育力和早期胚胎发育毒性试验(Ⅰ段)2.胚胎-胎体毒性试验(致畸试验,Ⅱ段)3.出生前和出生后发育毒性试验(围生期毒性试验,Ⅲ段)毒理学研究致癌试验：用来确定受试物对试验动物的致癌性,剂量-反应关系及诱发肿瘤的靶

7、器官主要研究内容(ICH)：?▲小鼠和仓鼠18-24个月?▲大鼠24-30个月?▲替代试验毒理学研究药物依赖性试验主要研究内容：▲身体依赖性试验?▲自然戒断试验?▲替代试验?▲催促试验?▲诱导试验▲精神依赖性试验SFDA对中药申报资料的毒理学要求中药申报资料说明：?▲过敏性、溶血性和局部刺激性、依赖性等：根据药物给药途径及制剂特点提供相应的制剂安全性试验资料。具有依赖性倾向的新药，应提供药物依赖性试验资料。（特别注意中药