肾上腺受体分子药理学ppt课件.ppt

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1、肾上腺受体的分子药理学第一节肾上腺素受体的分型分型的标准：①对特异性配体(包括拮抗剂与激动剂)的亲和性②激动后信号传导机制及生物学效应的特点③基因的结构以及在染色体上的位置表1-1α1-AR，α2-AR与β-AR的药理与信号传导系统特征α1-AR的亚型Morrow与Greese于1986年用3H-哌唑嗪作为放射性配体显示拮抗剂WB4101及酚妥拉明与大鼠脑皮层中的α1-AR有高、低亲和性两种结合位点，假设它们为α1-AR的2种亚型，并分别称之为α1A与α1B亚型。此后很快得到全面证实α1A与α1B亚型受体的药理特性及信号传导系统的主要差

2、别与氯乙基可乐定(CEC)的反应：仅α1B-AR与CEC发生烷化反应从而被不可逆阻断与选择性拮抗剂及激动剂的亲和性：与多数拮抗剂如WB4l01、酚妥拉明等及激动剂甲氧明、部分激动剂羟甲唑啉等的亲和性α1A-AR显著高于α1B-AR，仅对拮抗剂Spiperone的亲和性为α1B-AR高于α1A-AR信号传导机制：α1A-AR激动后引起的生物学效应依赖于细胞外Ca2+的存在，而α1B-AR不依赖。2种亚型受体激动时生成磷酸肌醇的种类、生成途径与时相等都有明显差别。关于α1c-AR亚型1990年Schwinn等从牛脑得到一种新的α1-ARcD

3、NA克隆，其中跨膜部位氨基酸序列有72％与α1B-AR相同。在COS7细胞表达后检查这种受体的药理特性，发现它与WB4101、酚妥拉明等的亲和性显著高于α1B-AR，而与α1A-AR相近，但却又能被CEC不可逆性阻断，因而既不同于α1A-AR，又不同于α1B-AR，他们称这种受体为α1C亚型。关于α1c-AR亚型(con’t)Faure等、Rokosh等、price等、Perez等陆续采用更为精确的RNase保护分析方法显示大鼠α1C克隆受体在大鼠组织中的分布与α1A亚型相同。Ford等与Blue等还显示大鼠α1C克隆受体的药理特性与α

4、1A亚型相似。因此，国际药理联合会受体命名与药物分类委员会决定取消α1C而将原来的改为α1Aα1D亚型的发现1991年Perez等从大鼠脑海马回中克隆到一种α1-ARcDNA，它的碱基对序列与Lomasney报道的克隆只差2个碱基对在COS7细胞表达后的药理学特性检查，发现它与WB4101及5-MU的亲和性虽略高于α1B-AR，但又显著低于α1A-AR对(+)niguldipine的亲和性甚至比α1B亚型还低，而且可部分被CEC不可逆阻断。因而他们认为这是第四种α1-AR亚型，称之为α1D。表1-2α1-AR三种亚型的主要区别α2-AR

5、的亚型根据对选择性拮抗剂的亲和性及组织分布特异性，可将α2-AR分成α2A、α2B与α2C3种亚型见表1-3α2-AR各种亚型的药理学特性采用分子生物学技术的分型最先分别从人血小板、基因库与肾脏克隆到3种α2-AR，其基因分别位于第10、第2与第4对染色体上，故称作α2-C10、α2-C2与α2-C4亚型α2-C10的药理特性及分布与α2A完全相符。关于α2-C2、α2-C10与α2B、α2C间的关系尚未完全定论，但多数意见认为α2-C2与α2B对应，α2-C4与α2C对应。β-AR的亚型60年代中后期已确定β-AR包含β1与β2亚型，

6、与内源性激动剂的亲和性：β1-AR为EPi≤NE，而在β2-AR则Epi>NE随后不久也发现脂肪组织中部分β-AR的药理特性与βl-AR、β2-AR均不相同β-AR的亚型（con’t）1989年Emorine等采用火鸡β1-AR与人β2-AR基因的完整编码区筛选人基因文库，得到一种既不同于β1-AR，又不同于β2-AR的克隆基因其编码402个氨基酸，序列与人β1-AR及β2-AR分别仅有50.7％和45.5％相同(人β1-AR与β2-AR之间有48.9％相同)，称之为β3-AR。β3-AR与βl-AR、β2-AR的药理特性将人β3-AR

7、基因与人βl-AR、人β3-ARcDNA分别在CHO细胞表达后，观察与比较这三种β-AR亚型的药理特性发现β3-AR与βl-AR、β2-AR显著不同，而与以前报道的非典型β-AR基本一致(见表1-4)第二节肾上腺素受体结构与功能的关系AR分子的基本结构AR分子由429-561个氨基酸残基组成，有7个区域，为连续20-28个疏水氨基酸组成，形成7个跨膜片段构成3个细胞外环与3个细胞内环，受体分子的氨基端在胞外，羧基端在胞内。AR结构示意图研究AR结构与功能的方法①删除(deletion)法：即有目的地去除一段基因DNA，使表达的受体缺少一

8、段氨基酸序列；②点突变(sitemutation)法：即有目的地改变基因DNA中的碱基对序列由别的氨基酸来代替；③嵌合(Chimeric)法：即在两种亚型AR间交换某一区域结构，嵌合成一种新的包含两种亚型结