无菌药品制造过程的控制ppt课件.ppt

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1、无菌药品制造过程控制国家食品药品监督管理局培训中心客座教授上海禾丰制药有限公司孙克刚《国家药品GMP检查员培训班》1无菌生产目的评价无菌生产中最基本的关键要素回顾GMP对无菌药品生产的基本要求回顾与无菌生产相关活动的HVAC系统回顾不同的灭菌方法的选择回顾无菌生产和控制过程中的质量保证探讨当前我国无菌生产的现状2无菌生产原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任

2、何形式的最终操作或成品检验。3无菌生产无菌产品的种类最终灭菌﹡配制,灌装和灭菌除菌过滤无菌工艺制备4无菌生产最终灭菌产品：最终灭菌产品是指能在最终容器中经受灭菌的产品。此类产品对生产工艺的承受能力强,比如:它们受热或辐射时是稳定的,因此它们可在洁净而非无菌条件下进行配制和灌装。生产时最关键的是要将灭菌前产品中的微生物含量减至最低,以使产品对灭菌工艺的挑战性减至最低。这就要求选择可行的无菌生产方法。5无菌生产除菌过滤：除菌过滤产品不能承受最终灭菌。如：热敏性产品。此类产品在洁净条件下生产,在灌装前,产品经除菌过滤至容器里,灌装操作在无菌条件下进行。所有内包装材料,如：西林

3、瓶,在进入无菌灌装区前都必须经过灭菌。只有在所有的最终灭菌方法都不可行的情况下才能考虑采用除菌过滤工艺。6无菌生产无菌工艺制备：无菌工艺制备是指既不能除菌过滤又不能最终灭菌,因而必须采用无菌原料并使用无菌作业技术生产无菌药品。必须通过验证(如:无菌培养基灌封试验)选择下述的空气洁净等级。采用无菌原料生产的产品。所有内包装材料在使用前均必须经过灭菌,生产和灌/分装都必须在无菌条件下进行。7无菌生产对无菌产品的GMP要求是额外增加而不是取代尽可能减少污染风险的具体要素﹡微生物的﹡空气悬浮物﹡热源8无菌生产对无菌产品的GMP要求无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和/或设备

4、以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。9无菌生产对无菌产品的GMP要求应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。应确定每一洁净室或每组洁净

5、间的“动态”及“静态”标准。10无菌生产对无菌产品的GMP要求在洁净区内生产通过缓冲间进入﹡人流﹡物流操作隔离区﹡内包装材料的准备﹡产品制备﹡灌装洁净级别过滤过的空气11无菌生产12无菌生产（98GMP）无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：（1）最终灭菌药品：10,000级:注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。100,000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。13无菌生产（2）非最终灭菌药品：100级或10,000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环

6、境。10,000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。100,000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求14无菌生产（3）其它无菌药品：10,000级：供角腊创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。15洁净级别空气悬浮粒子最大允许数/m3浮游菌限度0.5-5μm>5μmCFU/m3A(层流台)35000<1B350005C3500002000100D350000020000500WHO无菌药品生产区空气洁净级别的划分无菌生产16无菌生产空气级区划分:A、B、C和D级区层流﹡气流速度〈水平层流及垂直层流〉﹡换气次数﹡空气采样符合标准工作状态及环境全封闭隔离技术和自动控

7、制系统17无菌生产最终灭菌产品（WHO要求）配制:C级区：制后进行立即过滤和灭菌D级区：采用密闭容器配制A级区：在C级背景环镜下的A级区内灌装非肠道制剂C级区：软膏和悬浮液的灌装18无菌生产最终灭菌产品（WHO要求）19无菌生产除菌过滤产品（WHO要求）原料处理：﹡C级区﹡D级区：密闭容器﹡除菌过滤至产品容器：A级区（B级环境）或B级区（C级环境）20无菌生产除菌过滤产品（WHO要求）21无菌生产由无菌原料生产的产品（WHO要求）22无菌生产无菌制剂的生产无菌制备工艺﹡物料的处理﹡所有作业活动﹡在B级环境下的A级区内中或﹡在C级环境下的B