低分子肝素在复发性流产中的应用

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1、低分子肝素在复发性流产中的应用中国妇产科在线2014-09-29发表评论分享临床应用较多的低分子肝素LMWH，是普通肝素经化学或酶法解聚而得，其药理学和药代动力学特性优于肝素。其分子量是普通肝素的1/3左右，平均4000-5000D。与肝素比较，有更好的量效关系，它的抗凝作用应测定抗Xa活性，而非活化部分凝血激酶时间。LMWH主要经肾排出，较少诱导血小板减少，能缩短优球蛋白溶解时间，有助血栓溶解。低分子肝素主要通过抑制凝血酶IIa及凝血因子Xa（FXa）发挥抗凝作用。在血液凝集系统中，凝血因子Xa主要起抗栓塞的作用，凝血酶IIa主要起抗凝血作用。普通肝素抗凝血酶IIa及凝血因子Xa

2、的作用为1:1，如抗凝血酶IIa作用较强，出血事件会较多；低分子肝素副作用明显减少，抗凝血酶IIa作用明显减弱，抗凝血因子Xa的作用明显增强。与普通肝素相比，低分子肝素副作用小，安全性高，因此在保胎治疗中，我们选择应用低分子肝素。保胎患者应用低分子肝素主要针对其抗凝血因子Xa的作用，宜选择抗凝血因子Xa及凝血酶IIa的作用为2-4:1比较适合。LMWH的特点及优势：1、增加了抗Xa/IIa的比值，安全性高，出血事件少；2、生物利用率高，半衰期长，家庭使用，节省费用；3、独立于剂量的清除率，可预测抗凝效果；4、药代动力学明确，无需实验室监测；5、更少免疫原性，降低UFH所致的血小板减

3、少。几种常用LMWH比较，达肝素（法安明）平均分子量5600-6400，抗Xa活性为110-210IU/mg，抗Xa/IIa为1.9-3.2； 依诺肝素（克赛）平均分子量3500-5500，抗Xa活性为90-125IU/mg，抗Xa/IIa为3.3-5.3；那屈肝素（速必凝)平均分子量3600-5000，抗Xa活性为95-130IU/mg，抗Xa/IIa为2.5-4.0。LMWH的抗凝机制在治疗RSA中的应用：内源性因素与外源性因素作用于凝血因子X，使其激活为因子Xa，凝血因子Xa使凝血酶II激活为凝血酶IIa。LMWH作用于凝血酶IIa及凝血因子Xa，使纤维蛋白溶解成可溶性纤维蛋

4、白。流产病人有一种血栓前状态，凝血作用过强，抗凝作用过弱，纤溶过程过弱，整个机体处于血液高凝状态。血栓前状态妊娠后更加高凝，毛细血管形成血栓，胎盘及绒毛血栓形成，胚胎营养不良，导致流产。我们应用低分子肝素治疗流产，就是利用低分子肝素对抗这种凝血过高所致的血栓前状态，避免毛细血管血栓的形成。LMWH的保胎机制：1、抗凝、抗血栓形成；2、免疫调节，抑制自然杀伤细胞的功能，抑制粒细胞的游走和渗出，抑制补体的激活，调节母-胎界面的细胞因子网络向TH2型优势转化；3、对滋养细胞生物学功能的影响：增强增殖，调节侵袭能力，减少凋亡。LMWH在保胎治疗中的应用：1、抗凝作用：治疗易栓性（血栓前状态

5、）2、非抗凝应用：与易栓性无关的病理妊娠，如不明原因复发性流产、子痫前期、胎儿生长受限、突发胎儿宫内死亡史；3、促进滋养细胞增值分化：ART反复种植失败、早期滋养细胞及胚胎发育不良等。血栓前状态（PTS)——也称易栓性（Thrombophilia）与流产关系密切。血栓前状态是指由于遗传、后天获得等多种因素使体内止血、凝血、抗凝、纤溶系统功能失调和障碍的一种病理过程。可导致绒毛、蜕膜、胎盘血管内微血栓形成，绒毛、蜕膜、胎盘缺血缺氧，胚胎发育不良引起流产、FGR、早产、子痫前期、胎盘早剥等。血栓前状态（PTS)包括两种类型：1、遗传性易栓性：由于凝血因子V基因突变、凝血酶原基因突变、亚

6、甲荃四氢叶酸还原酶（MTHFR)C677T突变导致血浆高半胱氨酸浓度增加、抗凝血酶III缺陷、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等引起。2、获得性易栓性：由各种导致血液高凝状态的疾病如抗磷脂综合症（APS)、获得性高半胱氨酸血症引起。   血栓前状态的筛查指标包括：1、常规凝血功能测定：PT、APTT、TT、FIB；2、血流变学测定：红细胞压积、血沉、血液粘稠度、红细胞电泳时间、红细胞变形指数等；3、血小板激活的分子标志物：a—血小板球蛋白、血小板a颗粒膜蛋白等；4、血管内皮细胞损伤的血管标志物：血栓性假血友病因子、内皮素—1、组织纤溶酶原活化剂、凝血酶调节蛋白等；5、凝血因子活化标志物：

7、凝血酶原片段、纤溶蛋白肽A肽B、凝血酶—抗凝血酶复合物（TAT)、蛋白C活性肽（PCP）等；6、纤溶系统、纤溶—抗纤溶复合标志物测定：D—二聚体、纤维蛋白降解物、纤溶酶—Xa抗纤溶酶复合物（PCP)。第12届APS国际研讨会诊断标准：一、临床指标：1.血栓栓塞：任何器官和组织发生一次或以上的动脉、静脉及小血管血栓（需要病理证实或者影像学证实）。2.病理妊娠：1）发生一次及以上妊娠10周以上不明原因的死胎；2）妊娠34周之前因子痫或重度先兆子痫或严重的胎盘功能不全导致1