低分子肝素在复发性流产治疗中的作用

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1、低分子肝素在复发性流产治疗中的作用背景低分子肝素(LMWH)治疗RSA最初应用于RSA合并抗磷脂综合征以及血栓形成倾向的患者，取得了较好的疗效。近来研究发现，部分URSA患者的蜕膜血管有血栓形成，因此有研究尝试对URSA患者应用LWMH治疗，并取得了一定疗效背景MiyashitaY等报道运用达肝素成功治疗两例URSA患者，其中一例自然流产11次，另一例自然流产8次，曾经应用强的松，阿司匹林，淋巴细胞主动免疫治疗皆失败，此次妊娠从妊娠试验阳性后即开始应用达肝素，至孕34周，结果两例皆在孕36周分娩一活婴。背景另外还有研究报道对具有血栓形成倾向的RSA患者和无血栓形成倾向的URSA患者同时采用阿

2、司匹林加LMWH治疗后，两组患者均取得较好疗效，两组妊娠成功率比较,无统计学差异以上资料提示无论有无血栓形成倾向，应用肝素治疗都是有益的低分子肝素（LMWH）LMWH是普通肝素(或称标准肝素或未分级肝素，UFH)通过酶或化学解聚过程产生的小分子片段产物。主要成分为葡糖胺聚糖。其分子量相当于普通肝素的l/3，平均分子量为4000~500OD(范围2000~9000D)。D为道尔顿。与普通肝素相比，LMWH具有更多优越之处①LMWH在达到有效的抗血栓作用的同时可以减少出血等不良反应，在临床应用上很有价值。②LMWH较少与血小板及血小板因子4(PF4)结合，不易引起血小板减少。③LMWH与血浆非特

3、异性蛋白、内皮细胞及巨噬细胞的亲和性很低，因此，LMWH在机体内有更稳定的量效关系，其生物利用度高在皮下注射后可达90%左右。④UFH和LMWH还可促进内皮细胞合成并释放组织因子途径抑制因子(TFPI)，通过形成FXa一TFPI复合物或直接与组织因子结合来抑制外源性凝血途径:但LMWH刺激合成的TFPI具有更高的活性。与普通肝素相比，LMWH具有更多优越之处代谢LMWH在体内主要通过肾脏代谢，半衰期为UFH的2~4倍，皮下注射后为3~6小时;肾功能衰竭者其半衰期会有不同程度延长。LMWH分子量较大，同时具有丰富的负电荷，因此不通过胎盘;另外，LMWH也不分泌于乳汁中。用量LMWH的使用可分为

4、预防量和治疗量两种。如果无近期血管栓塞表现或相关病史的患者，推荐使用预防量;而有近期血管栓塞表现或相关病史的患者则提倡使用治疗量。用量LMWH的预防剂量一般为：达肝素钠(法安明)2500或5000IU/d依诺肝素（克赛）40mg/d那曲肝素（速碧林，低分子肝素钙）2850IU/d（0.3ml）用量LMWH的治疗剂量一般为：达肝素钠(法安明)200IU/Kg，皮下注射1-2次/d依诺肝素（克赛）1mg/Kg,皮下注射12h/次;或者1.5mg/Kg皮下注射24h/次那曲肝素（速碧林）171IU/Kg，皮下注射1-2次/d用量或者居中用药量为:16周前依诺肝素40mgQd,达肝素钠5000IUQ

5、d，16周后则改为依诺肝素40mgBid，达肝素钠5000IUBid疗程使用LMWH常从早孕期开始。可选择在血HCG诊断妊娠或者B超确定宫内妊娠后开始用药。前者用药时间相对较早;而后者则能排除异位妊娠及同时判断胚胎宫内发育情况，两者各具优点。治疗过程中，如果胎儿生长发育良好，与孕周相符，凝血一纤溶指标检测项目恢复正常，可考虑停药。但停药后必须每月复查凝血一纤溶指标及监测胎儿发育情况，有异常时重新用药。必要时治疗可维持整个孕期，一般在终止妊娠前24h~48h停止使用。疗程产褥期是否继续使用LMWH存在争议。D.WareBranch等提到:在英国，推荐用法是在产后3一5天继续使用肝素(尤其是剖宫

6、产分娩者);而在美国，推荐用法是到产后6周。但是RajRai认为产褥期深静脉血栓的风险非常低:在小于35岁的产妇中机率为0.30/1000，而在大于35岁的产妇中为0.72/1000。从而提出:在具有产后高血栓风险的产妇中继续治疗，比如剖宫产分娩者、肥胖者、发生先兆子痫者及年龄大于35岁者等。监测主要是出血事件及血小板减少两方面。在出血事件方面，首先是观察用药过程患者的症状，如鼻出血、牙酿出血、皮肤粘膜出血等;LMWH引起血小板减少的机率极低，但是在用药过程中定期监测血小板计数可以更好地避免严重血小板减少的发生。一般为用药初期每1~2周监测1次。血常规或血小板计数，稳定4次后可每1月/次一2

7、月/次。不良反应国内外文献报道，孕期使用LMWH对于母、胎都是比较安全的。LMWH主要可引起母体的不良反应有:过敏反应、出血、血小板减少及骨质疏松等。从母体角度考虑，LMWH的药物不良反应发生机会很小;但是在发生药物过敏、严重的出血事件及HIT时仍要注意及时停药。而对于骨质疏松，通常可以合并使用钙剂及VitD预防。而LMWHc（速碧林）中含有钙离子,应用过程中不象一般的肝素,勿需大剂量补钙不良反应在对胎儿的安