第三章-制药工艺学ppt课件.ppt

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1、第三章化学制药的工艺研究合成工艺3.1概述3.2反应物的浓度和配料比3.3溶剂的选择和溶剂化效应3.4反应温度和压力3.5催化剂3.6药品质量监控和工艺研究中的过渡试验合成工艺3.1概述现代有机合成反应特点:1）反应条件温和，反应能在中性、常温和常压下进行；2）高选择性（立体、对映体）；3）需要少量催化剂（1%）；4）无“三废”或少“三废”。BACK合成工艺概述3.2反应物的浓度和配料比1.定义2.分类3.配料比合成工艺浓度和配料比基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应。非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应。简单反应：由一

2、个基元反应组成的化学反应。复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。又可分为可逆反应、平行反应和连续反应。BACK合成工艺浓度和配料比分类（从反应机理）单分子反应双分子反应零级反应可逆反应平行反应合成工艺浓度和配料比单分子反应（一级反应）：只有一个分子参与反应。-dc/dt=kc如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应合成工艺浓度和配料比双分子反应（二级反应）：两分子碰撞时相互作用发生的反应。-dc/dt=kCACB如：加成反应、取代反应和消除反应合成工艺浓度和配料比零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应。-dc/dt=k如：光化学反应、表面催化反应、电

3、解反应合成工艺浓度和配料比可逆反应：两个方向相反的反应同时进行。特点：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。合成工艺浓度和配料比平行反应（竞争性反应）：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。特点：单纯增加反应物浓度不但加快主反应速度同时也加快副反应速度。主反应：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应，生产上所需要的反应。BACK合成工艺浓度和配料比如何选用配料比1.增加反应的浓度1.1可逆反应:增加反应物；1.2不可逆反应:可根据经济效益进行增减；1.3主副反应:增加主反应的用量，抑制副反应；2.可减

4、少反应物用量，控制反应的进行(副反应)。BACK合成工艺浓度和配料比3.3溶剂的作用使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。不能与反应物或生成物反应，必须是不活泼。合成工艺溶剂1.反应时的溶剂和溶剂化效应2.重结晶时溶剂的选择3.溶剂的极性和分类合成工艺溶剂1.1溶剂对反应速度的影响1.2溶剂对反应方向的影响1.3溶剂对产品构型的影响1.4溶剂对互变异构体平衡的影响BACK合成工艺溶剂2.1重结晶的目的除去由原辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。合成工艺溶剂2.2溶剂的性质相似相溶合成工艺溶剂2.3理想溶剂的选择1）对杂质具有良好的溶解

5、性；2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶；3）结晶的状态和大小。合成工艺溶剂2.4生产上溶剂的选择1）筛选法：少量结晶+多种溶剂2）按药典测溶解度。BACK合成工艺溶剂分类1）质子性溶剂：含有易取代氢原子与含阴离子的反应物发生氢键结合；与阳离子的孤电子对配价；与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键；由于偶极矩作用产生溶剂化作用2）非质子性溶剂：不含有易取代氢原子主要依靠偶极矩或范德华力相互作用而产生溶剂化作用。合成工艺溶剂非质子性溶剂分类：极性：介电常数15以上；非极性：介电常数15以下BACK合成工艺溶剂常用介质的温度范围：冰/水0℃；冰/盐-10

6、～-5℃干冰/丙酮-60～-50℃液氮-196～-190℃蒸汽浴100℃油浴～300℃合成工艺溶剂3.4反应温度对反应速度的影响1）多数符合Van’tHoff规则；2）少数影响复杂，可分为：速度与温度呈指数关系；属于爆炸极限的化学反应；酶反应和催化反应；反常合成工艺温度和压力Arrhenius公式：lnk=-E/(RT)+lnA温度与化学平衡的关系㏒k=-△H/(2.303RT)+CBACK合成工艺温度和压力3.5.1催化剂某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化。例合成工艺催化剂合成工艺催化剂合成工艺催化剂催化剂的特点催化剂能改变反应速

7、度，同时提高反应的选择性，(降低副反应速度，减少副产物的生成，)但不改变化学平衡，可缩短到达平衡的时间。合成工艺催化剂催化剂作用催化作用：对反应施加的作用。是催化剂活性中心对反应分子的激发与活化，使反应分子以很高的反应性能进行反应。合成工艺催化剂催化剂作用分类正催化作用：加快反应速度；负催化作用：减慢反应速度。合成工艺催化剂催化剂作用机理1）降低反应活化能，加快反应速度，缩短平衡时间（对正、逆反应均适用）；2）催化剂具有特殊的选择性不同的催化剂适用于不同类型的化学反应；例：对同样的反应物系统