膀胱癌生物治疗ppt课件.ppt

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1、膀胱癌的生物治疗北京大学第三医院泌尿外科黄毅肿瘤细胞逃避免疫攻击的机制肿瘤抗原表达缺陷/抗原调变,且异质性肿瘤细胞MHCÑ类分子表达下降或缺如肿瘤细胞产生的细胞因子的负性调节作用肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性因子,如TGF2BIL210、血管内皮生长因子(VEGF)等,可抑制T细胞的分化,促进Th12Th2平衡向Th2漂移,并下调T细胞黏附或/和共刺激分子的表达,诱导对肿瘤特异性CTL的耐受。黏附分子/共刺激分子缺陷肿瘤细胞表面的黏附分子/共刺激分子的表达往往缺陷,使得T细胞活化过程中缺乏第二信号而不能被有效激活,不能激发起有效的抗肿瘤免疫应答.抑制性免疫细胞亚群的作用,近

2、年来被广为研究的调节性T细胞(RegulatoryTcells,Treg),肿瘤相关巨噬细胞(Tumor2associatedmacrophages,生物治疗：通过调动宿主的天然防卫机制或给予机体某些物质，而获得抗肿瘤效应。始于80年代初期，其标志是1982年Oldham提出的生物反应调节剂（BiologicalResponseModifier）即BRM理论BRM的基本理论依据是肿瘤发生、发展中机体防御系统和肿瘤细胞之间失去平衡,并通过调动机体固有防御能力去抵抗肿瘤细胞因子是由免疫细胞（淋巴细胞、单核-巨噬细胞）和相关细胞（纤维母细胞、内皮细胞等）产生的一类调节细胞功能的

3、高活性多功能蛋白质多肽。通过自分泌及/或旁分泌方式完成细胞自身功能，参加复杂的细胞-细胞调节网络，调节细胞的生长分化和免疫功能。细胞因子（Cytokine）治疗IL-2抗肿瘤效应的研究历史NCI的StephenRosenberg首次报道了25例晚期黑色素瘤和肾癌病人经大剂量IL-2加LAK细胞治疗后，有效率达44%。这一成绩轰动了世界并开创了IL-2及其所诱导细胞治疗肿瘤的临床应用。经十几年的临床实践和全世界各大研究所和医院的努力，IL-2的应用范围在不断拓展、适应症不断扩大、治疗方案推陈出新。1985年新英格兰杂志IL-2分子生物学特点1976年首次发现IL-2，最初被

4、认为是T细胞生长因子，现在发现其为T辅助细胞Th1的产物。人IL-2基因位于4号染色体。受体细胞：T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞IL-2分子生物学特点IL-2是由133个氨基酸组成的糖蛋白，分子量15.4kDa。APTSSSTKKTKQLNYNFTMPKCKLLEQTALKHNLLPQKLEEEKNPLKTRFTDMLGNLLLIMLLMELQNLVEELFNKSQALIVPRLHNEDRSLINIALETKSGTEDAYECMFTERNLVITFIFTIWISQCTLTSNH2CHOCOOHSSIL-2水平的临床意义IL-2与免疫IL-2与肿瘤参考值：28.09-3

5、8.69pg/mlIL-2与免疫IL-2是免疫调节的核心物质抗病能力↑IL-2↓或缺失免疫应答异常反复感染病情加重IL-2↑免疫功能↓免疫功能↑肿瘤发生IL-2与肿瘤IL-2水平低下易致肿瘤发生、转移和复发IL-2用于肿瘤的生物治疗肿瘤治疗方法手术化疗放疗生物治疗IL-2抗肿瘤机制IL-2TCTL肿瘤NKLAK免疫球蛋白TTNF、γ干扰素NKBTNKBBIL-2的抗肿瘤机制诱导产生细胞毒性T淋巴细胞（CTL）；诱导淋巴细胞转化为淋巴因子激活的杀伤细胞即LAK细胞；促进自然杀伤细胞（NK）的增殖；促进B淋巴细胞的增殖与分化，使机体产生体液免疫，分泌包括抗体在内的免疫监视分子

6、；促进TNF-、IFN-γ、IL-6等其它免疫因子的产生与释放。IL-2应用范围肾癌、膀胱癌，肺癌、乳腺癌、肝癌、直肠癌等恶性肿瘤的治疗，癌性胸腹水的控制手术前后及放疗、化疗后的治疗，增强机体免疫功能微小残留病灶清除感染性疾病IL-2在膀胱癌治疗中的作用膀胱癌的局部免疫治疗多中心生长特点手术是膀胱移行细胞癌的主要治疗方法术后6－12个月内复发率高达40－70％防治肿瘤复发是提高膀胱肿瘤治疗水平的关键卡介苗（BCG）膀胱内灌注疗法公认为预防膀胱癌复发的有效方法BCG膀胱灌注预防肿瘤复发机理BCG膀胱灌注非特异性炎症反应内源性IL-2内源性IFNT淋巴细胞TNF等细胞因子巨

7、噬细胞清除体内残存肿瘤细胞BCG免疫治疗的缺陷毒副反应多90％病人出现膀胱炎：排尿困难、尿路刺激、血尿等20％病人出现发热和浑身不适1％病人出现全身性结核BCG治疗没有标准方案，BCG致免疫性不同和给药方法的不同而使疗效差距很大。IL-2膀胱灌注预防肿瘤复发机理IL-2膀胱灌注BCG膀胱灌注非特异性炎症反应内源性IL-2内源性IFNT淋巴细胞TNF等细胞因子巨噬细胞清除体内残存肿瘤细胞IL-2联合BCG灌注后TNF水平20例膀胱癌患者术后15日行膀胱灌注BCG组：单用BCG120mg＋20mlNSBCG+IL-2组：BCG60