有关物质研究思路.ppt

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1、化学药物有关物质研究思路王磊磊杂质分类杂质：任何影响药物纯度的物质。按理化性质分类分类备注有机杂质（有关物质）工艺杂质合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物。降解杂质、聚合物及异构体等。从反应物及试剂中混入的杂质无机杂质反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。残留溶剂原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂、降解产生的溶剂杂质分类分类依据备注来源工艺杂质降解杂质、聚合物及异构体等。从反应物及试剂中混入的杂质毒性毒性杂质普通杂质有关物质研究思路-工艺杂质工艺杂质指的是药品在制备工艺过程中引入的杂质，它包括没有反应完全的反

2、应物、反应过程中所生成的中间体及副产物、反应过程中所使用的试剂及催化剂等。此类杂质的结构较明确，可以通过合成工艺路线进行分析，确定可能引入的杂质，以及可能发生副反应产生的杂质等。注：对于原料药中已控制的工艺杂质，且该工艺杂质在制剂生产和稳定性过程中不再增加，则在制剂中无需对该杂质进行控制。有关物质研究思路-降解杂质降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生化学变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环等反应，降解产物主要与药物的结构特征密切相关。此类杂质可以通过下面的途径进行分析：根据药物的结构特征，对可能产生的降解杂质进行分析。例如，结构中含有酯基的药物容易发

3、生水解、结构中含有羧基和氨基的药物容易发生酰化反应生成内酰胺结构等。有关物质研究思路-降解杂质参考各国药典及文献报道，对其中的降解杂质进行分析。进行强制降解试验，分析潜在降解产物，并将其中增长加快的杂质与已知杂质进行对比或进行结构确证。对于制剂，除原料药单独存在时的降解产物外，还要关注药物与辅料以及包材间相互作用引起的药物降解或副反应，以及制剂制备过程中可能引起的降解。另外，对于复方制剂，还要关注各主药间的相互作用。对于上述情况，可以通过原辅料相容性及原料与包材相容性研究来分析产生的降解产物。例如，乳糖与含有伯胺类结构的药物可以发生缩合反应，生成腙与糖脎等衍

4、生物。将自研产品与原研制剂进行杂质谱分析，并通过强制降解、稳定性试验（影响因素、加速6月、长期6-36月试验），对其中增长的杂质进行对比分析。杂质谱（ImpurityProfile）杂质谱：化药合成过程中可能产生的所有杂质的清单（包括未反应完全的起始物料、副反应产物以及降解产物等）。研究思路：原研制剂杂质谱→仿制原料药杂质谱→仿制制剂杂质谱。将原研产品与自研产品同时进行加速试验及强制降解试验，对两者的杂质谱进行对比，自研产品的杂质谱应与原研产品的杂质谱相同。杂质谱相同主要是指自研产品与原研产品的降解杂质一致，而由于各厂家的原料药制备工艺和制剂制备工艺不同，所

5、引入或产生的工艺杂质也各有不同。因此，对于既有的质量标准中控制的杂质，尤其是工艺杂质，应根据实际生产工艺进行分析，制定适合自身产品特点的质控限度，不能完全照搬质量标准。有关物质检测方法有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，根据药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。在质量标准中，目前普遍采用的杂质检测方法主要为高效液相色谱法（HPLC）、薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)和毛细管电泳法（CE）。应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜的检测方

6、法。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统的相互补充，HPLC不同检测器检测结果的相互补充等。有关物质计算方法外标法（杂质对照品法）优点：定量比较准确。缺点：外购杂质对照品成本较高，自制对照品需要进行结构确证及标定。加校正因子的主成分自身对照法优点：定量比较准确，操作方便。缺点：（1）如果直接采用药典方法中的校正因子，应完全按照药典中的色谱条件，因为色谱条件不同，杂质的保留时间、峰形及峰面积也会有较大差别，对校正因子

7、的校准作用也会产生明显影响。（2）如无药典或文献报道，应对校正因子进行详细的研究。有关物质计算方法不加校正因子的主成分自身对照法优点：主要用于未知杂质计算，操作方便。缺点：已知杂质对主成分的相对响应因子在0.9-1.1范围内时，可以用主成分的自身对照法计算含量，但超出0.9-1.1范围时，宜用杂质对照品法计算含量，也可用加校正因子的主成分自身对照法。面积归一化法优点：简便快捷。缺点：各杂质与主成分响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。校正因子（

8、CorrectionFactor）绝对校正因子：HP