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1、Ⅰ期临床药代动力学试验设计1.单次给药临床药代动力学研究 (1) 受试者例数 8~12 (2) 药物剂量 一般选用低、中、高三种剂量。剂量的确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试验的结果,以及讨论后确定的Ⅱ期临床试验时采用的治疗剂量,高剂量组剂量必须小于人最大耐受的剂量。 (3) 研究步骤 受试者在试验日前一日进入Ⅰ期临床监护室(或病房),晚上进统一清淡饮食,然后禁食10小时,不禁水过夜。次日早上空腹(注射给药时不需空腹)口服药物,用150~200ml温水送服(如需收集尿样,则在服药前排空膀胱),服药后1小时后可适量饮水,2~4小时后进统一清淡饮食。按试验方案
2、在服药前、后不同时间采取血样或尿样(如需收集尿样,应记录总体后,留取所需量)。试验期间受试者均应在监护室(病房)内,避免剧烈运动,禁服茶、咖啡及其他含咖啡和醇类饮料。 (4) 采样点的确定 采样点的确定对药代动力学研究结果具有重大的影响。服药前采空白血样品,一个完整的血药浓度—时间曲线,应包括药物各时相的采样点,一般在血药浓度—时间曲线峰前部至少取4个点,峰后部取6或6个以上的点,一般共为11~13个采样点。即至少应有3~5个消除半衰期的时间,或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20。 如果同时采取尿样时,则应采取服药前尿样及服药后收集不同时间段的尿样。 为保
3、证最佳的采样点,建议在正式试验前,进行预试验工作,然后根据预试验的结果,审核并修正原设计的采样点。 (5) 药代动力学参数的估算 试验中测得的各受试者的血药浓度—时间的数据一般可用模型法或非房室模型分析,进行药代动力学参数的估算,求得新药的主要药代动力学参数,包括有: Ka、 Tmax(实测值)、Cmax(实测值)、AUC(梯形法求算)、Vd、Kel、t1/2和CL等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。 (6) 新药申报时应提供的数据包括以下几方面 ① 各个受试者的血药浓度—时间数据及曲线图和其平均值(±SD)及曲线图。 ② 提供各受试者的主要药代动力学参数和其平均
4、数值(±SD)I ③ 对新药单剂量给药临床药代动力学的规律和特点进行扼要的讨论和小结。 多次给药临床药代动力学研究药物临床试验网0AfXq&r2Q!sdj 新药在临床上将连续多次应用或消除 t1/2较长时,应考虑该药多次给药可能引起体内积蓄或改变药代动力学规律,故需对该药进行多次药带动力学研究,指在考察新药多次给药后的稳浓度(Css)、达稳态浓度的速率和程度、药物谷、峰浓度之间的波动系数(DF)和药代动力学规律是否发生改变、是否存在药物积蓄作用及Css和临床药理效应(药效和不良反映)的关系。如果不进行多次给药试验时应加以说明。 (1) 受试者的选择和要求,试验药物
5、的要求和受试者的例数 均同单次给药 (2) 试验药物剂量 采用Ⅱ期临床试验拟订的一种治疗剂量。并根据单次给药药代动力学参数中的消除半衰期和Ⅱ期临床试验给药方案中制订的服药间歇和给药日数,取定总服药次数和剂量。 (3) 研究步骤 受试者在试验期间内在Ⅰ期临床试验室监护下进行服药、采集样本和活动。以上试验如为口服药物则均用150~200ml温水送服，受试者早、中、晚三餐均进统一饮食。 (4) 采样点的确定 根据单剂量药代动力学求得的消除半衰期，估算新药可能达到稳态浓度的时间，但在达稳态之时，应连续测定3天的谷浓度（给药前）以确定以达稳态浓度。一般采样点最好安
6、排在不同天的早上空腹给药前，以排除饮食、时辰以及其他因素的干扰。当确定已达稳态浓度后，在最后一次给药后，采取一系列血样，包括各时相（同单次给药），以测定稳态血药浓度—时间曲线。 (5) 药代动力学参数的估算 根据试验中测定的3次谷浓度及稳态血药浓度—时间曲线数据，求得相应的药代动力学参数;峰时间（Tmax）、峰浓度（Cmax）、消除（血浆）半衰期（t1/2）、消除率（CL）、平均稳态血药浓度（Cav）、稳态血药浓度—时间曲线下面积（AUCss）及DF（波动系数）等药代动力学参数。 (6) 新药申报时提供的数据 ① 各受试者的三次谷浓度数据 ② 各受试者最后
7、一次服药后的稳态浓度—时间的数据和曲线图及其平均数据（±SD）和曲线图。③ 各受试者最后一次用药后的有关吸收分布及消除的主要药代动力学参数及其平均值（±SD）④ 各受试者的Css、Cav、DF的数据和其平均值（±SD）⑤ 多次给药的药代动力学的规律和特点及与单次给药药代动力学进行比较，并做扼要讨论和小结。 进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究指在观察口服药物在饮食前、后服药时对药物药代动力学，特别对药物的吸收过程的影响。 进行本试验时，受试者的选者和要求， 试验药物的要求均同前。 试验步骤
