临床药代动力学概述与试验指导原则

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1、临床药代动力学概述与试验指导原则曾振灵（华南农业大学）华南农业大学兽医学院药理教研室药物动力学概述2药效学药效学防治作用与不良反应防治作用与不良反应药物机体吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄药动学药动学3机体对药物的作用——Pharmacokinetics¢药动学（药动学（PharmacokineticsPharmacokinetics））::研究药物在体内研究药物在体内的吸收的吸收（（absorptionabsorption）、分布（）、分布（distributiondistribution）、）、代谢（代谢（metabolismmetabo

2、lism）、排泄（）、排泄（excretionexcretion）的经时）的经时过程。过程。¢absorptionanddistribution:absorptionanddistribution:影响药物在作用部影响药物在作用部位能够达到的浓度。位能够达到的浓度。¢biotransformationandexcretion:biotransformationandexcretion:决定药物在体决定药物在体内的消除过程。内的消除过程。4WhydoyouneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictabl

3、eresponse!(1)药物的选择(2)给药途径(3)给药剂量(4)给药间隔(5)疗程5PharmacokineticsDrugAdministrationAbsorptionDrugDruginDrugConcentrationinTissuesofMetabolismSystemicDistributionorExcretedCirculationDistributionEliminationDrugConcentrationatSiteofActionPharmacodynamicsPharmacologicEffectClinicalRespo

4、nseToxicityEfficacy6用药后药物在体内量的变化曲线100Drugatabsorptionsite8060MetabolitesDruginbody%ofdose40Excreteddrug20Time7V血药浓度与药时曲线血药浓度与药时曲线8房室模型¢视身体为一系统，按动力学特点分若干房室¢为假设空间，与解剖部位或生理功能无关¢转运速率相同的部位均视为同一房室¢因药物可进、出房室，故称开放性房室系统¢开放性一室模型和开放性二室模型为常见9一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房

5、室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分10一室开放模型k1静脉注射k一室开放模型ak1一级动力学吸收k12二室开放模型12k静脉注射21k10k二室开放模型k12a12一级动力学吸收k21k1011主要药动学主要药动学参数及其临床意义参数及其临床意义12消除半衰期（Half-life,T）1/2血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学T=0.693/k1/2T与浓度无关，为恒定值1/21364-K

6、eSlope(斜率)=322.303160.693T=1/2Ke842Plasmaconcentration(ng/ml)T1/2T1/2T1/21024681012141614Hours消除半衰期的临床意义：①体内药物消除快慢的指标青霉素类、头孢菌素类消除半衰期短，消除快。氟喹诺酮类、磺胺类t1/2较长，消除慢。②t1/2改变说明机体消除器官发生病变，消除半衰期延长。③临床上调整给药方案，主要根据t1/2进行④不同动物、药物，其t1/2不同⑤设计多剂量给药方案，应根据t1/2计算⑥合并用药应考虑相同的半衰期。与兽药残留的关系？15Pharmacokin

7、eticparametersÆ药时曲线下面积(areaundertheconcentration-timecurve，AUC)：AUC理论上是时间从t～0t的药时曲线下面积。反映到达全身循环的药∞物总量16一次给药静脉注射(mg/L)口服血浆药物浓度时间17梯形面积法梯形面积法求求AUCAUC00→→tt18Æ表观分布容积表观分布容积————是指药物在体内的分布是指药物在体内的分布达到动态平衡时，药物总量按血浆药物浓达到动态平衡时，药物总量按血浆药物浓度分布所需的总容积。度分布所需的总容积。VdVd==剂量剂量(mg/kg)/(mg/kg)/血药浓度血药

8、浓度(mg/(mg/mLmL))VdVd值的意义是反映药物在体内的分布情值的意义