fda新药用辅料非临床研究考虑要点.doc

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1、FDA新药用辅料非临床研究考虑要点审评五部国家食品药品监督管理局药品审评中心【摘要】新药用辅料的研究在新药开发屮占重要地位。在我国新药的开发过稈屮，新辅料己有出现，在评价工作屮也遇到了屮报单位就相关问题的咨询，而我国目前诡无针对辅料开发临床前研究的指导原则。在这种情况下，无论是新药研发者还是评价者都缺乏科学理论的指导，是我国研发与评价的一个空白。FDA已经发布了新辅料非临床研究指导原则草案，是FDA相应部门评价与企业开发的重要参考，并已经积累了一些经验。木文主要参考FDA指导原则，结合我国的实际情况，讨论了新辅料的非临床研究考虑要点，以期在探索中积累

2、经验，为将来制定指导原则打下基础。【关键词】药用辅料；非临床安全性前B木文件所指的新药用辅料为在化学的和生物来源的治疗或诊断用药物屮使用的新辅料，具有以下两个特征：（1）在拟用剂量时不会发挥治疗作用（即使这些成分可能用以改善药物的转运，如增强吸收或控制有效药物释放）；（2）根据目前推荐的暴霜水平、暴霜时间和给药途径等现有安全资料诡未被充分证实安全。新辅料包括填充剂、稀释剂、保湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收增强剂、缓释基质以及着色剂等。本文屮新药用辅料这一术语不适用于白蛋白等大分了化合物，或生物制品中使用的氨基酸和糖等大分了化合物，也不适用于

3、生产工艺或产品相关的杂质（如降解产物、沥出液和溶剂残渣）或外源性污染物。2总体考虑辅料可能是毒性物质，对药物中拟用的新辅料进行风险■效益评估，并对其建立容许性和安全性限度是十分重要的。新辅料的应用需要安全资料的支持，可通过合理计划，以相对高效的方式评价辅料的毒理学性质。例如，新药开发的同时，在所有动物试验屮增加辅料组,同时开发新辅料。一些辅料已有的人体资料可以替代非临床安全性资料，因此，在已有相关途径人体暴露资料时，可能不需要按以下提出的完整组合的毒理学试验进行评价。如果现有资料不能完全支持拟用状况，将需要提供附加的安全性资料。对于广泛吸收或生物转化

4、的辅料可能会需要提供药代动力学资料。如果可行的话，也可能需要提供药物一辅料相互作用研究资料。使用新辅料的预期状况（如用于儿科患者）可能影响到对毒理学资料的要求。对于某一药物，应结合辅料及其预期使用情况具体问题具体分析，改变或去掉以下所列出的某些特定的试验可能也是合理的。例如，一些用于挽救生命的药物，对其所用的新辅料可简略要求（相对于用于低死亡率适应症药物屮的辅料），或可在批准示完成试验资料。另一个例子是，对于大的多聚体辅料，如果与以前己确定的化合物的差别仅在于分子量（链长度），该新化合物和以前研究的化合物在物理状态、药代动力学、未反应单体和其他杂质等

5、方面十分相似，可以仅要求较少的安全性资料，对这样的辅料应具体问题具体分析。所有的屮枢毒性研究应根据当前最新的技术水平和GLP规则进行。以下考虑要点主要是针对先前无充分的人体暴露的辅料。3新药用辅料非临床安全性研究考虑要点3.1安全药理学对于所有的新辅料，建议采用标准试验组合来评价其药理学活性（见ICHS7）,可在毒理学研究过程中进行或单独做为安全药理学研究进行。如果一个辅料具有药理学活性，该信息可能会影响到其后续开发过程，因此在辅料的开发前期获得这些资料是［分有用的。3.2最大临床使用周期为连续用药不超过14天的辅料一些药物在临床上限定，每一疗程中连

6、续使用不超过14天，或不经常使用，对于拟用于这些药物屮的辅料，建议所进行的试验应至少包括：3.2.1应在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物屮按临床拟用途径进行急性毒性试验。在某些情况下，新辅料可以不进行急性毒性试验，例如，重复给药毒性研究屮的高剂量是最大可行剂量（MFD,即5g/kg或食物的5%）,在MFD时未见毒性或毒性很小，这时可以认为已充分评价了该辅料的急性毒性。3.2.2建议采用非临床安全性研究所用的动物，按临床相关途径给药，进行吸收、分布、代谢和排泄研究。该项资料可通过单独的研究茯得，也从作为与毒理学研究相关的毒代分析屮获得。3.2.3采

7、用标准组合评价遗传毒性。3.2.4按临床拟用途径，在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物中进行周期为1个月的重复给药的毒性研究。该研究应根据当前报新的技术水平设计，应包括完整的临床病理学、组织病理学学和毒代动力学分析。3.2.5评价辅料的生殖毒性，包括：（1）对生冇力或早期胚胎发疗到着床的潜在影响；（2）在一种啮齿类动物和非啮齿类哺乳动物（通常为家兔）屮进行致畸作用研究；（3）对囤产期的影响，包括对母体功能的影响。研究提示，如果现有的资料提示该辅料毒性很小，结合在一种非啮齿类动物屮的致畸试验，最有效的方法是采川啮齿类动物单一（全程）试验（见ICHS5

8、A的定义）评价所有阶段的生殖毒性。3.3最大临床使用周期为连续用药多于14天并少于或等于90天的辅料一些药物