肠道粘膜免疫应答机制的文献综述.doc

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1、肠道粘膜免疫应答机制的文献综述TLR信号转导通路及其抗病毒感染机制的研究现状摘要：Toll样受体(Tolllikereceptor,TLR)是近年来发现的机体识别病原相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)从而激活先天性免疫应答的重要受体系统，并可激起获得性性免疫应答，其通过介导多种信号转导通路激活先天性免疫，与宿主抵抗病毒感染、炎症反应及自身免疫性疾病有直接关系。至今在人类角膜细胞中己发现10种功能性TLR,分别识别细菌、病毒、真菌等致病微生物的病院相关分子模式，并经过下游信号转导通路启动先天免疫。单纯疱疹病毒I型感染屮Toll样受体的

2、发现为深入研究其发病机制及临床治疗开辟了更为广阔的前景。本文就TLR的分子结构、分布、识别的配体、信号转导通路及抗病毒感染机制等的研究现状作一综述。关键词:Toll样受体;信号转导;抗病毒感染;单纯疱疹病毒性角膜炎;TLR属于固冇免疫病原模式识别受体，可以识别入侵机体的病原微生物的蛋白质、核酸和脂类及其在反应过程屮所合成的屮间产物和代谢产物，例如革兰阴性细菌的脂多糖、革兰阳性细菌的肽聚糖和病毒的双链RNA等，这些都是属于分子结构高度保守的PAMPOTLR通过对PAMP的识别，快速激活包括接头蛋白、信号复合体和转录因子复合体复杂的细胞内信号级联反应，最终导致机体产生促炎症细胞因子、抗炎症细胞因

3、子以及趋化因子【1】。TLR通过不同的识别途径活化多种免疫细胞,启动非特异性免疫应答并激起适应性免疫应答以清除病原体。目前，冇关TLR在眼部的研究领域已经涉及角膜、虹膜、睫状体和视网膜。近年来研究发现TLR在角膜炎的发生、发展和治疗中具冇极其重要的作用。1TLR的结构和分子特征到目前为止，己经在哺乳动物中发现的TLR有13种，英中TLR1—9为人、大鼠和小鼠共有，TLR10存在于人类、大鼠和负鼠，TLR11存在于小鼠，而TLR12-13则存在于小鼠和大鼠［2］。TLR属于I型跨膜蛋白，可分为胞膜外区、跨膜区和胞内区三部分。高度同源，因此称该区域为TIR结构域。TLR1、TLR2、TLR4、T

4、LR5、TLR6、TLR10和TLR11位于细胞膜上，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于细胞内的细胞器膜上［3不同的TLR识别不同的配体。2TLR的表达与分布TLR家族分布广泛，可表达于各种组织细胞，如TLR1主要表达于各种免疫细胞、TLR2和TLR3广泛表达在头颈部鳞状细胞癌、TLR4表达于淋巴细胞和上皮细胞、TLR5主耍表达于髓源性免疫细胞［4］、TLR11-13表达于小鼠的神经系统和免疫细胞等研究发现，TLR在滋养层细胞、蜕膜细胞以及胸腺细胞上的表达水平会随机体的发育进程而发生改变［5,6有趣的是，TLR在不同细胞中表达所诱导产生的细［7］胞因子与年龄有一定关系。Panda等研

5、究发现，与年轻人相比，在髓样树突状细胞中的TLR1/2、TLR2/6、TLR3、TLR5和TLR8活化后以及在浆细胞样树突状细胞中的TLR7和TLR9活化后，老年人mDC中的TNF—ci、IL—6和/或IL—12以及pDC中的TNF-a和IFN-a大幅度减少。1TLR的信号转导通路根据信号转导过程屮有无髓系分化因子88参与，将TLRs分为MyD88依赖型(TLR7,8,9)和MyD88非依赖型(TLR3)。MyD88依赖型TLR信号转导途径中，进而发生构象变化募集下游信号分子MyD88,MyD88与IL—1相关激酶一4(IRAK-4)相互作用。TRAK-1迅速与TRAK-4相互作用，在TLR

6、激活后进行磷酸化，随后IRAK-1通过泛素蛋白酶体途径降解;相反，TRAK-2与IRAK—4相互作用晩于IRAK—1并且保持较长时间的磷酸化状态IRAK-M是TLR信号转导途径中的负性调节因子［8］。TRIF募集TRAF3,TRAF3与TANK,NAP1,TBK1,TKKi形成复合物，激酶复合物催化TRF3磷酸化，磷酸化的IRF3形成同源二聚体，IRF3二聚体转移定位核内，结合DNA,与AP-1,NF-kB协同调节TFN—B。此外，与TLR3相互作用的PI3K也能磷酸化IRF3,形成二聚体，调节IFN—P基因表达。2TLR在抗病毒先天性免疫屮的作用TLR被激活会启动固冇免疫应答，可以诱导多种

7、抗病毒细胞因子的产生，例如TNF-a和IFN,从而促进机体产生抗病毒的天然免疫。TLR2信号转导在诱导细胞因子的产生以及控制体内病毒感染的固冇免疫中起到关键作用。EBV感染E细胞时，TLR9在激活天然免疫、抑制病毒扩散和控制潜伏感染于E细胞的EBV增殖及释放的同时，还有助于病毒长期潜伏［9］。5TLR抗病毒靶向药物研究随着TLR研究的不断深入，TLR介导的抗病毒靶向治疗逐渐成为一种新型的治疗方法。目前，已冇许