青蒿素的药理作用.doc

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1、青蒿素的药理作用【摘要】青蒿素是从植物黄花蒿中提取的抗疟疾的活性成份，目前在临床上广泛用于治疗疟疾。近些年研究发现青蒿素不仅可以抗寄生虫,包括疟原虫、血吸虫，而且具有显著的抗炎、调节免疫和抗肿瘤等多方面的药理作用。本文在介绍青蒿素抗疟疾作用、应用和作用机制的基础上，对近年来青蒿素类药物的其它主要生物学作用研究的现状进行综述。青蒿素的药理学研究1抗疟疾作用1.1二价铁离子依赖的抗疟疾作用用与青蒿素的化学结构密切相关。在疟原虫破坏红细胞并吞噬血红蛋白后，疟原虫体内的血红蛋白酶，主要是天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶将吸收的血红蛋白催化降解成游离氨基酸，同时释放出血

2、红素和游离的二价铁离子；二价铁离子再催化青蒿素类物质中的过氧桥裂解，产生大量以青蒿素炭原子为中心的自由基和活性氧，它们将修饰或抑制疟原虫生长所需要的大分子物质或破坏疟原虫生物膜结构，最终导致疟原虫死亡。1.2抑制血红素的内化氯喹对血红素具有较强的亲和力，它通过竞争性结合血红素从而拮抗青蒿素的抗疟作用，但青蒿素能抑制血红素的内化，从而阻断疟原虫对铁离子和蛋白质的利用。1.3与抗炎作用有关血红素是迄今所知生物体内最强的脂质过氧化反应的催化剂，具有刺激单核巨噬细胞释放炎症细胞因子的作用。青蒿素可显著抑制诱导性合酶的合成、促炎细胞因子的释放，其作用可能与其抑制核转录

3、因子的激活有关，因为已经证实多种倍半萜内酯化合物包括青蒿素类药物是NO合酶基因表达的强抑制剂，它们可通过烷化NF-kB或阻断抑制性蛋白IkB的降解削弱NF-kB的活性。2抗肿瘤作用2.1诱导肿瘤细胞凋亡青蒿素主要作用是诱导肿瘤细胞凋亡，而不是坏死，而且在铁转运蛋白的协助下，青蒿素的诱导凋亡作用更显著。青蒿素衍生物青蒿琥酯不但能抑制人肝癌细胞H22和BEL-7402的增殖，而且能诱导肿瘤细胞凋亡。2.2二价铁离子介导的细胞毒作用示，青蒿素的抗肿瘤作用机制与其抗疟机制十分相似。研究表明，二价铁和铁转运蛋白在红细胞和肿瘤细胞中的含量较正常细胞高。处于对数生长期的细

4、胞对二价铁离子的吸收逐步增加，而肿瘤细胞铁离子的吸收与肿瘤细胞增殖呈正相关。二价铁参与了青蒿素的抗疟作用，同样也可能介导了青蒿素对肿瘤细胞的毒性作用。2.3氧自由基介导的细胞毒作用亚铁离子的氧化还原特性可以增加肿瘤细胞对过氧化氢的敏感性，而肿瘤细胞一旦缺少细胞内铁，就变得对过氧化氢不敏感性。过氧化氢和青蒿琥酯都可以产生ROS和自由基。自由基破坏了肿瘤细胞膜即导致细胞内物质外漏，从而杀死肿瘤细胞。3抗炎作用疟疾患者体内有高水平的促炎细胞因子，TNF-α和1L-12分别在疟疾患者高热和肝损伤的发生中起主要作用。多种倍半萜内酯化合物包括青蒿素类药物均可通过烷化NF

5、-kB或阻断抑制性蛋白LkB的降解削弱NF-kB的活性表明，提示核转录因子NF-kB可能是青蒿素类药物抑制促炎因子释放的主要靶点。在研究青蒿素抗内毒素的研究中，梁爱华等发现青蒿琥酯对内毒素（LPS）及合并干扰素刺激小鼠腹腔巨噬细胞NO的合成有明显的抑制作用；青蒿琥酯对LPS刺激的小鼠腹腔巨噬细胞RAW264.7具有相同的保护作用，而且随青蒿琥酯浓度的增加青蒿琥酯对NO产生抑制作用也增强，青蒿琥酯对LPS诱导的TNF-α产生具有明显的抑制作用，与LPS单独应用比较抑制率达58%；青蒿素可降低LPS休克小鼠体内LPS;TNF-α浓度，升高超氧化物歧化酶(SoOD

6、活性，降低小鼠死亡率，延长小鼠的平均生存时间，对内毒素休克小鼠肝、肺组织也有一定的保护作用。前期的研究也显示，青蒿素可抑制多种致炎因子包括刺激性的CpG寡核苷酸或热灭活的大肠杆菌诱导巨噬细胞释放促炎细胞因子TNF-α;IL-6。青蒿素抑制CpGODN诱导的促炎因子释放的确切机制并不清楚，推测可能与青蒿素抑制CpGODN的内化有关，因为CpGODN必须先进入细胞才能与受体!"#$结合启动炎症反应通路，此过程中一种笼合蛋白和细胞上的某种受体可能参与了细胞对CpGODN的内吞过程；也可能与青蒿素影响TLR9mRNA和蛋白的表达有关或影响受体与配体间的相互作用，或直

7、接抑制转录因子，如NF-kB和AP-1的活化。4治疗寄生虫病青蒿素衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯可用于治疗血吸虫病。青蒿素类药物抗血吸虫有以下特点：（1）对不同属的血吸虫均有杀伤作用，如日本血吸虫、曼氏血吸虫和埃及血吸虫，但作用敏感性不同，对于日本血吸虫，感染后1-2周时效果好，而对于曼氏血吸虫需要2-3周才能获得最佳效应；（2）对血吸虫的童虫作用显著，杀伤率最高可达70%-80%，但对成虫作用较弱，不到40%，提示其作用具有阶段性；（3）对兔、小鼠和仓鼠血吸虫模型均具有很强的治疗作用，临床试验安全性好，蒿甲醚和青、更安全，对不同发育阶段的虫体包括成虫和幼虫均有显著

8、作用。蒿甲醚对虫体糖原、蛋白质含量以及ATP酶的活性