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1、山东医药2010年第50卷第10期胆囊胆固醇结石的成因及发病机制研究进展徐流波,马宁,王勋,杨忠祥(大庆油田总医院,黑龙江大庆163001)关键词:胆囊;胆囊结石;胆固醇结石中图分类号:R657.4文献标志码:A文章编号:1002-266X(2010)10-0114-02[1][8]胆囊结石的发病率呈不断上升趋势,其中以胆固醇结敏感。石为主。关于胆囊胆固醇结石的成因及发病机制的研究已2.2胆固醇转运中的致石基因近年来,一系列参与胆固从最初的对胆石、胆汁理化性质的分析深入到了分子生物醇转运的蛋白逐渐被认识,编码这些蛋白的基因成了可能的学、基因学等领域
2、。现就近年来的研究进展作一综述。致石基因。¹BI类清道夫受体(SRBI)基因:SRBI是迄今发1遗传和环境现的惟一的细胞表面高密度脂蛋白(HDL)受体。SRBI不早在上世纪初,胆囊胆固醇结石病的遗传倾向就引人关仅可以介导与脂蛋白相关的胆固醇的摄取,还可以介导细胞[1]注。Nakeeb等对一组无关个体进行了联合研究,发现一内游离胆固醇(FC)的流出及细胞外FC的流入,胆固醇浓度[9]级亲属胆囊切除术阳性家族史是胆囊胆固醇结石发病的显梯度决定着SRBI介导FC是流出还是流入。多项研究发[2]著危险因素。杨松等报道317个家系的胆石病遗传度为现,肝脏SR
3、BI基因过度表达的小鼠,其血浆HDL胆固醇通0.22。流行病学调查表明,胆囊胆固醇结石的发病率在不同过SRBI被肝脏摄取而进入胆汁,使胆汁中胆固醇浓度增[3][4][10]人种之间存在很大差别。Katsika等对瑞典43141对双加。相反,在SRBI基因缺陷的小鼠,血浆胆固醇水平升[11]生子进行研究,发现单卵双胎发生症状性胆囊结石的一致性高,而胆汁胆固醇的分泌减少。SRBI基因已经被认为是和相关性显著高于双卵双胎,而且没有性别差异。Rudling胆囊胆固醇结石发病的重要候选致石基因。ºATP结合盒[5]等研究了128个胆石病家系和151个对照家系
4、,前者胆囊转运器(ABC)基因:近年来研究发现,肝细胞小管膜存在[12]胆固醇结石的发病率(2.50%)显著高于后者(1.23%),而ABC,负责胆汁脂类成分从小管内侧向外侧转运。转运且前者配偶的胆囊胆固醇结石发病率(8.20%)也显著高于胆汁酸的是ABCb11。转运磷脂的是ABCb4,又称多药耐药后者配偶(2.11%)。提示胆囊胆固醇结石的发生与多种未3p糖蛋白(MDR3),相当于小鼠MDR2,功能相当于翻转酶确定的遗传因素及环境因素有关。的功能。转运胆固醇为ABCg5和ABCg8共同转运器。这42基因个转运器与胆汁脂类成分的分泌有密切关系,因而
5、在胆固醇[13]2.1胆固醇代谢中的致石基因胆汁内胆固醇过饱和主要结石形成中有重要地位。在人类,ABCb11基因纯合子缺是由于肝脏胆固醇分泌过多所致。肝脏胆固醇的代谢主要陷可以导致胆汁酸盐分泌的完全终止和严重的胆囊胆固醇[14]受以下几个方面因素的影响:¹Hmger基因编码的羟甲基戊结石。ABCg5/ABCg8在胆固醇血症患者中突变,造成小[15]二酸单酰辅酶A(HMGR):该酶是胆固醇合成的限速酶。º肠高固醇吸收率和肝脏低胆固醇的排泄率。Graf等用免Cyp7a1基因编码胆汁酸经典途径的限速酶:胆固醇7a-羟化疫电子显微镜观察发现,ABCg5/A
6、BCg8二聚体在内质网装酶(C7H)。»胆固醇向胆固醇酯及类固醇激素转化的限速配,溢出内质网后通过高尔基复合体转运,最后定位于质膜酶:ACAT(酰基辅酶A)。从理论上讲,肝脏HMGR含量增的顶端。在极性细胞WIF-B上,ABCg5和ABCg8共表达时多或活性增高,C7H、ACAT含量减少和(或)活性降低,将会位于细胞围成的管腔一极,原位杂交发现这些基因产物沿吸使胆固醇合成增多、转化减少,促进胆囊结石的形成。但收肠段小肠上皮细胞微绒毛排列,提示这两个基因可能在阻[5]Rudling等研究发现,胆囊胆固醇结石患者HMG-CoA还原止小肠吸收和促进肝脏排
7、泄胆固醇中发挥作用。酶基因mRNA、Cyp7a1mRNA水平与对照组比较无差异。另外,目前研究认为核受体在转运脂质物质的转录调节[6]Jiang等对中国人群的研究发现,Cyp7a1多态性的A等位方面起关键作用,肝细胞上存在两个核受体:LXr-alpha基因在胆固醇结石患者的出现频率较对照组多,提示(Nrlh3)基因编码的肝X受体(LXR),也称氧甾醇受体,与Cyp7a1基因多态性与中国人群胆囊胆固醇结石形成有关。氧甾醇结合,调节涉及胆固醇吸收、转运、储存和分解代谢的[16]近年来有研究发现,转C7H基因小鼠在致石饮食条件下能关键基因如ABCg5、g
8、8和cetp等。FXR基因编码的法尼维持肝脏胆固醇代谢平衡,阻止动脉粥样硬化和胆固醇结石醇X受体(FXR),又称胆汁酸受体
