胆固醇结石成因研究进展论文

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1、胆固醇结石成因研究进展论文关键词胆固醇；结石；胆固醇转运；胆囊胆石症是临床上一种常见病、多发病。胆囊结石病的临床诊断和治疗已很成熟，但人群中过高的发病率使胆囊结石病的预防成为一项重要的工作。关于胆囊胆固醇结石发病机制的研究,已从Admirand和Small基于热力学的生理化学解释转移到多种因素综合作用的结果，如胆汁成分的改变，肝脏代谢紊乱分泌过饱和胆汁，胆固醇凝脂泡及胆固醇单水结晶形成,促成核因子和抗成核因子作用的失衡等。本文就肝脏和胆囊在胆固醇结石形成中的作用作一综述。1肝脏产生成石性胆汁是胆固醇结

2、石形成的必需和首要条件胆固醇结石的形成是一个复杂的多因素过程，其病因至今尚不完全明了。国内外学者对此进行了大量的研究，发现肝脏分泌的胆汁异常是导致胆固醇过饱和、胆囊结石形成的一个首要原因1。1.1肝脏胆固醇代谢异常肝脏胆固醇代谢主要受以下几方面影响:①HMGR(羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶)，胆固醇生物合成限速酶;②C7H(7a-羟化酶).freelRNA转录增多，故推测肝细胞通过某一转录前机制特异地调节SCP2基因表达。SCP2基因表达的变化可能在胆固醇代谢中起显著作用，该基因的过度表达可加快胆固醇

3、循环次数，抑制胆固醇酯的生成和高密度脂蛋白胆固醇的分泌。Fucks等8观察到在结石易患鼠中SCP2mRNA含量与SCP2含量同步升高现象，认为是SCP2DNA转录的上调导致了SCP2含量的增多，从而促进了胆固醇结石的形成。腺病毒介导的SCP2基因转染小鼠使肝脏蛋白水平提高了8倍，同时观察到肝脏胆固醇和胆汁胆固醇浓度升高，胆汁酸分泌和小肠重吸收胆固醇增多9。Caveolin-1是细胞膜内富含胆固醇和鞘磷脂的小窝的主要组成蛋白，也是胆固醇转运过程中伴随蛋白/胆固醇复合物的重要组成部分。Caveolin-1

4、基因的转录受到胆固醇调节元件结合蛋白的调节，当胞内胆固醇浓度高时，通过此途径活化Caveolin-1基因转录。研究发现结石易患C57L小鼠胞膜Caveolin-1水平升高，这可能提示其在胆道胆固醇高分泌中起作用`10。但到目前为止对于Caveolin-1在胆道胆固醇分泌及胆固醇结石形成中的确切作用仍未见详细报道。Npc1是一种多跨膜蛋白，可能是控制脂蛋白胆固醇的重要调节蛋白。无论是在普通饮食还是致石饮食条件下，与野生株小鼠相比Npc1基因敲除小鼠血浆总胆固醇浓度均增高；饮食对Npc1小鼠胆道胆固醇分泌

5、的影响小于野生株小鼠，但无论是野生株小鼠还是Npc1小鼠由腺病毒介导的Npc1过表达均可引起胆道胆固醇分泌增加11。所以小鼠肝脏Npc1表达是调节血浆高密度脂蛋白胆固醇水平以及肝脏胆固醇分泌的重要因素。遗憾的是目前尚无较全面的对其与胆固醇结石关系的研究报道。微管膜的胆盐分泌由表达于肝细胞微管膜上的BSEP介导，在正常的肝肠循环情况下一个较大的胆盐池可推动胆固醇从微管膜进入胆汁，另外饮食所致胆盐池疏水性改变也可能加速胆道胆固醇的分泌，从而间接导致胆道胆固醇分泌增加。BSEP基因曾被作为结石基因Lith-

6、1的备选基因。结石易患C57L鼠BSEP基因的mRNA及蛋白质水平明显高于抗结石AKR鼠12。这可以解释C57L小鼠相对于AKR小鼠的胆盐高分泌。但是BSEP基因敲除小鼠的胆盐分泌减少，而胆道磷酸脂和胆固醇的分泌则增加13。对于此模型小鼠胆汁中脂质的升高，有学者解释为胆汁酸在细胞内的堆积反馈性地减少胆汁酸的合成，从而使细胞内的游离胆固醇增多，引起了肝脏的胆固醇高分泌。MRP2是位于肝细胞胆管膜侧的转运子，介导二价胆盐和非胆盐有机阴离子分泌进人胆汁。胆固醇结石易患C57L鼠和抗结石AKR鼠的基础MRP2

7、mRNA及蛋白质水平相同14。研究者推测C57L小鼠MRP2基因可能存在一种使其转运活性增加的突变,以解释其胆汁流量的增加及继发于此的通过胆盐－磷酸脂退耦装置引起的胆道胆固醇分泌增加。胆汁中胆盐的分泌、形成与肝细胞上的胆盐转运子密切相关，其中BSEP/MRP2为二种明确的胆盐转运子15。ABCG5和ABCG8在植固醇血症中突变，造成小肠高固醇吸收率和肝脏低固醇排泄率。Kamissako16等给小鼠服用Diosgenin,发现胆汁中胆固醇的分泌增加，与ABCG5和ABCG8表达增强对应。Graf17等用

8、免疫电子显微镜观察发现，ABCG5/ABCG8二聚体在内质网装配，溢出内质网，通过高尔基复合体转运，最后定位于质膜的顶端。在极性细胞,NovakS,etal.Resistancetodiet-inducedhypercholesterolemiaandgallstoneformationinACAT2-deficientmiceJ.NatMed，2000,6(12):1341-1347.5ZanlungoS,RigottiA,NerviF.Hepatic