严重脓毒症免疫调节新策略-个体化评估及治疗.doc

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1、严重脓毒症免疫调节新策略:个体化评估及治疗近年来，尽管对脓毒症的发病机理和治疗的研究均有了明显的进展，但其病死率并无实质性改善。目前研究已证实，严重脓毒症发病的本质是机体过度释放的炎症介质引起免疫反应的失控，导致免疫功能紊乱。因此，如何调节严重脓毒症患者的免疫功能，一直是研究的热点。20世纪90年代,学者们认为大量释放的炎症介质介导的全身炎症反应综合征（SIRS）是脓毒症发病的主要原因；且动物实验证实炎症介质的单克隆抗体能够改善脓毒症大鼠预后；但抗炎症治疗的临床实验均以失败而告终[1-2]o严重脓毒症患者的免疫反应是一个复杂的网络系统，不是简单的线性模型，而且具有明显的个体差异[3-4

2、]o因此，只有正确地监测和评估患者的免疫状态，根据免疫状态的类型进行个体化的调节治疗，才能改善严重脓毒症患者的预后。1严重脓毒症免疫反应的复杂性和非线性严重脓毒症免疫调节治疗的成功依赖于对脓毒症发病机理的正确理解和免疫状态的正确评估。传统观念认为，严重脓毒症是由炎症/抗炎症介质介导的一种失控的、持久性炎症反应。但随着临床上大量抗炎治疗脓毒症的失败和基础研究的进展，使人们逐渐认识到，在脓毒症的发病过程中，并非总是处于一成不变的炎症激活状态（SIRS）。机体在炎症反应启动的同时，会生成大量的抗炎症介质抵消过度增强的炎症反应，如果抗炎症反应的过度增强即代偿性抗炎症反应综合征（CARS）,则处

3、于免疫麻痹状态，主要表现为淋巴细胞增殖能力下降和凋亡。更为复杂的是有些脓毒症患者或脓毒症的某一阶段机体表现为SIRS和CARS并存，即混合抗炎症反应综合征（MARS）[5-6]o1996年美国学者Bone[7]指出脓毒症患者的免疫功能状态呈现出动态性变化，即病程早期因促炎症反应占优势，因此呈现过度的炎症反应即免疫亢进；在病程中、后期则转化为抗炎症机制占优势而导致免疫麻痹。但有研究发现大部分严重脓毒症患者免疫反应变化没有明显的时效性。2007年Osuchowski等[8]研究发现大部分晚期脓毒症死亡大鼠炎症介质IL-6和TNF-a的浓度明显升高，仅少部分大鼠炎症介质的浓度降低。也有研究发

4、现即使严重脓毒症早期机体也不一定表现为SIRS,部分患者表现为MARS状态。临床上脓毒症患者的病情变化复杂，各种创伤性操作均可能影响患者的免疫反应。因此，如果没有监测和评估患者的免疫状态而进行免疫抑制或免疫增强治疗，很难改善患者的免疫功能紊乱。2严重脓毒症患者免疫反应的易质性严重脓毒症患者免疫状态的复杂性与免疫反应的易质性相关。研究发现免疫反应的程度与年龄、伴随疾病、营养状态、致病病原体的种类、感染部位及遗传背景密切相关。老年或营养不良以及伴有慢性心、肺、肝脏和肾脏功能衰竭的脓毒症患者，机体的免疫功能下降，炎症介质生成减少，长期处于免疫麻痹状态［3］。有研究发现G+细菌感染的患者与G-

5、细菌感染患者相比，外周血中CD4+、CD8+、NK细胞和T淋巴细胞数量明显减少，并且免疫功能的恢复也较慢。也有研究发现，患者免疫损伤与感染部位有关，肺部感染导致的严重脓毒症患者与腹部感染相比，外周血中CD4+、CD8+、NK细胞和B淋巴细胞明显减少［9］。近年来发现在感染性疾病发病的高危因素中基因变异具有重要的作用。基因变异在人群中普遍存在，位于基因功能区域的变异能够影响mRNA的表达和稳定。国内外学者相继发现一些编码炎症/抗炎症介质如IL-10.DEFBI、IL-l、TNF-a和TOLLIP等基因的变异与严重脓毒症的易感性相关［10-12］o这些基因变异通过影响炎症介质的表达和生成，

6、从而导致机体的免疫反应不同。3严重脓毒症免疫状态的监测和评估脓毒症免疫调节治疗的关键在于正确监测和评估患者的免疫状态。近年来，脓毒症患者免疫状态的监测和评估成为研究的热点，也取得了一定的进展。3.1免疫状态监测和评估的传统方法早期研究发现，脓毒症患者血清中炎症/抗炎症介质的浓度与患者的病情程度和预后相关。如果炎症介质如TNF-a、IL-1.IL-6、IL-8、MIF、MCP-1和HMGB1等明显升高，则机体处于SIRS状态；如果抗炎症介质如IL-10.IL-4和IL-IRa浓度明显升高，则诊断为CARS状态；如果炎症和抗炎症介质均明显升高则处于MARS状态［13］oYang等［14］发

7、现，CD4+、CD8+、NK细胞和B淋巴细胞数量及炎症细胞表面HLA-DR的表达与患者的免疫状态密切相关。但脓毒症时炎症介质的合成和释放具有明显的时效性，而且有数百种炎症/抗炎症介质或细胞因子参与了免疫发应［15］。因此，单独或静态分析某个炎症介质/因子的变化不能正确地评价严重感染患者的免疫状态。3.2运用系统生物学的理论监测和评估患者的免疫状态随着基因组和蛋白组学技术平台的发展和完善，研究发现约数百种细胞因子/蛋白参与了严重脓毒症患者免疫反应