苯酞类化合物的制备及其抑制胰脂肪酶活性研究.pdf

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1、第46卷第5期2016年5月中国海洋大学学报PERIODICALOFOCEANUNIVERSITYOFCHINA46(5)：090～094May．2016研究简报苯酞类化合物的制备及其抑制胰脂肪酶活性研究+段良兴，宋姗姗，刘军，刘振，王玉明，万升标+(中国海洋大学医药学院，山东青岛266003)摘要：奥利司他是到目前为止市场上唯一的脂肪酶抑制剂类减肥药。本文参考奥利司他与胰脂肪酶的单晶复合物，通过计算机辅助药物设计Docking方法，设计并合成了9个具有长疏水侧链的苯酞类新化合物。化合物结构通过

2、HRES—IMS、1HNMR、13CNMR确证。对其抑制胃肠道胰脂肪酶的活性进行了初步测定，1mg／mL的化合物2，5，7对胰脂肪酶活性抑制率分别达到了49％，30％，35％。关键词：奥利司他；Docking方法；苯酞类化合物；减肥药中图法分类号：R914．4文献标志码：A文章编号：1672—5174(2016)05—090—05DOI：10．16441／j．cnki．hdxb．20150031引用格式：段良兴，宋姗姗，刘军。等．苯酞类化合物的制备及其抑制胰脂肪酶活性研究[J]．中国海洋大学学报

3、(自然科学版)，2016，46(5)：90—94．DUANLiang-Xing，SONGShan-Shan，LIUJun，eta1．Synthesisandinhibitingactivitiesonpancreaticlipaseofnovelphthalidecompounds【J】．PeriodicalofOceanUniversityofChina，2016，46(5)：90—94．苯酞类(Phthalides)小分子化合物具有很好的生理活性，广泛存在于天然植物中，特别是正丁基苯酞(N—

4、Butylphathlide)，能够明显的增加毛细血管数量，改善脑区的微循环，减轻脑水肿，改善脑区能量代谢，减少血栓，从而抑制神经细胞的凋亡，达到治疗脑缺血的目的[1—2

5、。肥胖与癌症之间可能存在着一定的联系，包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、子宫颈癌以及黑素瘤等[3]。肥胖病是脂肪含量过多或分布异常的一种病态表现，是由多种原因引起的[4

6、。但大多数的正常人是通过饮食导致，90％的膳食脂肪以甘油三酯的形式进入人体，一半以上的被胰脂肪酶所分解，被人体重新吸收并再次合成脂肪，导致肥胖。为此，开发胰脂肪酶抑

7、制剂对于减肥药的研究就具有重要的意义L5]。奥利司他是一种新型的减肥药，能够不可逆的抑制胃肠道胰脂肪酶的活性，从而抑制食物中脂类物质的消化和吸收，达到减肥的效果[6]。但是奥利司他的价格昂贵以及近年来不断出现的肝损伤、胰腺炎、。肾损伤等报告，使得奥利司他备受质疑[7]。但已有资料未发现奥利司他与其他药物间存在相互作用[8]。本文应用低毒、小分子的苯酞类化合物模拟奥利司他来设计胰脂肪酶抑制剂，因为苯酞类化合物结构中有2个与奥利司他类似的疏水区，含有1个内酯环，可以成盐，提高溶解性。以苯酞类化合物作

8、为优势骨架现在已经开发成功了多个苯酞类药物，如治疗脑血管病的丁基苯酞、抗胆碱活性的藁本内酯等。1化合物设计及其合成实验1．1仪器与试剂仪器JEOLJNM—EPC500核磁共振仪(内标为TMS)；Q-TOFUhimaTMGLOBAL质谱仪；x．4数字显示显微熔点测定仪；Agilent6890气相色谱系统；SHB-m型循环水式多用真空泵；Laborota4000旋转蒸发器；IKAMS3digital旋涡混匀器；BQ50—1J蠕动泵；SHA-B水浴恒温振荡器；酶标仪(Model680型)；BS224S

9、电子天平；超生波细胞粉碎仪(JY92一IIN型)；计算机软件SYBYL—X。试剂2一羧基苯甲醛，AR：99％，北京百灵威科技有限公司；溴代正丁烷，AR：98％，上海晶纯生化科技股份有限公司；苯酞，AR：99％，上海晶纯生化科技股份有限公司；10％Pd／C(含水1％)国药集团化学试剂有限公司；游离脂肪酸测定试剂盒，南京建成生物工程研究所；三油酸甘油酯、猪胰脂肪酶，美国Sigma公司；卵磷脂，天津市博迪化工有限公司；TG、TC试剂盒，中生北*基金项目：国家自然科学基金项目(NSFC81172926)

10、资助SupportedbyNationalNaturalScienceFoundationofChina(NSFC81172926)收稿日期：2015—02—05；修订日期：2015—06—04作者简介：段良兴(1987一)，男，硕士生。E-mail：dlx_jx@sina．com*÷通讯作者：E-mail：biaowan@OUC．edu．cn5期段良兴，等：苯酞类化合物的制备^乏j㈨埔i嘲版I忻嗍；^’r㈨f7丸控生物科技股份有限公司；胆汁酸试剂盒，南京建成生物工程研究所；胆固醇，天津市博迪化