基于构象量子跃迁的蛋白质折叠速率研究.pdf

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1、分类号——UDC论文题目1012620309005密级■_____■_■_■■■■■■■■●___●■■●■_■■■■●■●■■■■___■一编号一研究生：毯题指导教师：星逗复专业：理途物理研究方向：理途生物物堡2011年3月5日原创性声明『IIIIIIIIfllltlllIIIY1888990本人声明：所呈交的学位论文足奉人存导师的指导卜．进行的研究二[作及墩得的研究成果。除本文已经沣叨引川的内容外，论文cp不包含其他人已经发农或撰写过的l珊究成果，也不包含为获得囱墓直太堂及其他教育机构的学位或证

2、书而使用过的材料。I：孑我‘同工作的I司忠埘本研究所做的任何贞献均L三确：沦文一l，作了明确的既明并表示谢意。学位论文作者签名：壅塞指导教!Ilfj签名：I：1j舛：兰!!!：皇：!兰lI期：在学期间研究成果使用承诺书本学位论文作者完伞了解学校有关保研、使，H学化论文的规定，即：内蒙’占大学有权将。’；{乏他论文的伞}}；l；内容或部分保留并向国家有关机构、部l’J送交学位论文的复印什和磁艋，允许编入有关数据席进行检索，也可以采川影目j、缩印或其他复'tJUT-段保存、?1．：编学位论文。为保扩，学

3、院和导师的知l识j札权，作者红学期间取得f内研究成果属=】：内蒙。!i大学。作者令所使川涉及红学划问主要研究内窬或研究成果，须征得内蒙-!i大学就读期问导师的同意：若用于发表论文，版权．啦位必须署名为内蒙I‘i大学方可投稿或公Jl：发农。学位论文作者签名：!暨篁塾指导教师签名：闩期：)o’t．S、’)1期：塑!!：堇：!!博士学位论文：基于构象量子跃迁的蛋白质折叠速率研究摘要从1969年利文索尔佯谬(Levinthal’Sparadox)开始，人们注意到，探明蛋白质的折叠机制是用计算方法预测蛋白质结

4、构的核心问题。而对于蛋白质折叠速率的研究，又是对蛋白质折叠机制和复杂的序列．结构．功能关系理解的重要步骤。蛋白质折叠机制问题直接驱动着折叠实验的进步。二十年前，实验工作者还被两个关键的问题所困扰，一是如何在快于毫秒的时间尺度上测量折叠事件，二是如何跟踪一个折叠单体。现在，激光温度跳跃(1asertemperature-jump)技术、单分子实验技术等实验手段已经成熟应用，精确的蛋白质折叠动力学实验数据的积累，使得蛋白质折叠问题的理论研究迎来了前所未有的新机遇。蛋白质的构象完全由键长(bondleng

5、ths)、键角(bondangles)和扭角(torsionangles)(即二面角，dihedralangles)来决定。在室温和一般的蛋白质构象的主要变量条件下，扭角是最容易改变的。所以，量子构象跃迁理论认为，对于多原子系统扭转态是重要的。不同于经典的折叠动力学理论，把蛋白质折叠看成多肽链上扭转态间的量子跃迁。依据构象动力学的量子理论，提出用接触残基间多肽链转动惯量和扭转势能来表征接触特性的动力学接触序(dynamicalcontactorder,DCO)，从而能定量地从动力学角度研究蛋白质的折

6、叠速率(foldingrate)。在80个蛋白的数据集上实验，证实了构象量子跃迁观点的合理性并得到以下结论：(1)折叠速率与接触转动惯量之间存在显著相关性，折叠速率与转动惯量串联因子正相关，相关系博士学位论文：摘要数约O．85，折叠速率与转动惯量并联因子负相关，相关系数约．0．88；(2)多态蛋白的折叠可以看成在同样转动惯量、温度等条件下的二态蛋白折叠基础上的中间态延迟，并估计了延迟时间的数量级，在不同自由度上的相邻两次量子跃迁的间隔时间约为一次量子跃迁时间的33倍；(3)折叠可以分为释能和吸能两类

7、，蛋白质折叠速率上限由释能折叠决定，并导出大多数折叠速率大的二态蛋白的量子跃迁过程为释能反应，而折叠速率小的多态蛋白为吸能反应，还估计了折叠势能差的取值分布峰值在4-8KBT之间。进一步，我们依据扭转态是蛋白质构象的重要影响因素这一观点，研究了蛋白质折叠动力学的类型和识别问题。研究了给定多肽链的所有接触间残基的扭转模式数(Numbersoftorsionmodes)，与折叠动力学序(foldingkineticorder)和折叠速率的关联性。折叠动力学类型是指蛋白质折叠过程是否存在中间态，或者说一个

8、蛋白质折叠是二态(two．state，TS)的还是多态(multi．state，MS)的。我们的研究表明，以接触间残基的扭转态数和链长为参数，应用二次判别分析算法，可以有效的区分二态折叠蛋白和多态折叠蛋白。分别在63个蛋白和80个蛋白两个数据集上实验，分类总精度在82％以上，马氏相关系数(Matthewscorrelationcoefficient，MCC)大于O．62。将接触间残基的扭转态数和链长作为自变量，采用二元线性回归分析，在两个数据集上预测蛋白质折叠速率，预