PDPDL免疫抑制信号通路的研究.docx

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1、PD-PD-L免疫抑制信号通路的研究————————————————————————————————作者：————————————————————————————————日期：PD-1/PD-L1信号通路在多疾病中的研究进展PD-1属于免疫球蛋白超家族成员其以单体形式存在于细胞表面，通常与配体结合后，ITSM区的酪氨酸发生磷酸化，蛋白酪氨酸磷酸酶分子则被招募使下游的效应分子去磷酸化转导负性信号从而发挥负性调节作用抑制Ｔ细胞的增殖和细胞因子的产生。在正常情况下PD-1/PD-L1信号通路可以诱导和维持外周组织的免疫耐受对

2、防止组织的过度炎症反应以及自身免疫性疾病的发生具有积极作用而在不正常的情况下如血液系统疾病免疫系统疾病和心血管系统疾病时此信号通路也发挥着重要的调节作用。程序性细胞死亡(processeddeath-1PD-1)是一种50-55KD的I型跨膜糖蛋白属于免疫球蛋白超家族成员其显著的特点就是胞浆区分别含有N-端和C-端两个酪氨酸残基前者参与构成一个免疫受体酪氨酸抑制基序(immunorecertortyrosine-basedinhibitorymotif,ITIM)后者则参与构成一个免疫受体酪氨酸转换基序(immunor

3、ecertortyrosine-basedinhibitoryswitchmotif,ITSM)其中ITSM在PD-1的负性调节中起了关键作用。PD-1以单体形式存在于细胞表面，最早表达于胸腺中的双阴性细胞，也可表达于活化的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞以及活化的单核细胞。PD-1通常与其配体共同组成信号通路，其配体有PD-L1和PD-L2，这两种配体有40%的氨基酸序列相同细胞外区有IgC和IgV型结构域，它们结构相似，但却不同。PD-L1分布广泛表达于鼠源Ｔ细胞Ｂ细胞树突状细胞巨噬细胞间充质干细胞培养的骨

4、髓细胞虽然人和鼠PD-1的核苷酸序列具有70%的同源性，都编码一个288个氨基酸残基组成的蛋白质，并且氨基酸水平上有60%的同源性，但人源PD-L1的表达较鼠源的低PD-L2分布相对比较局限主要表达在活化的单核巨噬细胞和树突状细胞。PD-1与其配体（主要是PD-L1）具有负性免疫调节作用。PD-1是体内免疫反应的负性调节因子当与其配体结合后ITSM区的酪氨酸发生磷酸化，蛋白酪氨酸磷酸酶分子则被招募使下游的效应分子去磷酸化，转导负性信号从而发挥负性调节作用。PD-1/PD-L1在淋巴细胞免疫应答中的作用在细胞免疫中蛋白类

5、抗原由抗原提呈细胞（APC）处理成多肽，它与MHC结合，并移至APC表面，产生活化的TCR信号，而抗原与T淋巴细胞表面的有关受体结合就产生第二膜信号，协同刺激信号。在双信号刺激下，T淋巴细胞才能被激活，就是Bretcher-Cohn双信号模式。T淋巴细胞被激活后转化成淋巴母细胞，并迅速增殖，分化，其中一部分在中途停下来，不再继续分化，成为记忆细胞，另一些细胞则成为致敏的淋巴细胞，其中Tc有杀伤力，以及各种有吞噬能力的白细胞集中于外来细胞周围，将外来细胞彻底消灭。PD-1/PD-L1通路抑制了免疫应答的初始与效应阶段，维

6、持机体的免疫自稳，否则过分免疫应答会导致自身免疫性疾病的发生。T细胞是否增殖、分化为效应T细胞还是转化为无反应T细胞或凋亡缺乏共刺激信号将免疫失活过程不仅需要抗原肽-MHC分子复合物与T细胞表面受体相互作用，也离不开第Ⅱ类信号的协同刺激。第Ⅱ类信号刺激是由抗原呈递细胞表面的共刺激分子与其表面的相应受体结合而来。DONG等发现低剂量激发型CD3单抗与PD-L1Ig联合应用可有效刺激T细胞的增殖。研究表明，PD-1/PD-L1信号可抑制CD4+T细胞核CD+8T细胞的增殖和活化，使细胞周期滞留在G0/G1期，同时降低IL-

7、2，IFN-r和IL-10的表达和分泌。在这个过程中，TCR和CD28的信号的相对强度决定了T细胞活化程度。而在适量TCR信号存在的情况下，PD-L1对T细胞增殖的抑制作用明显，而在适量TCR信号存在且无CD28协同刺激信号的存在时，才促进T细胞增殖。相比较而言，在PD-1/PD-L1信号缺失的情况下，T细胞活化所需的TCR信号的阈值相应降低。PD-1在低度激活的B细胞上的表达可抑制B细胞的进一步激活，这部分B细胞遇到组织细胞表面的抗原时，再度被激活。细胞表面的PD-L1与B细胞表达的PD-1相互作用可抑制自身反应性B

8、细胞的激活，从而阻止这类B细胞分化为产生抗自身抗体的浆细胞。其中机制是PD-1/PD-L1信号协同BCR抑制Ca2+内流以及下游信号，激活分子如SYK，磷脂酰肌醇-3激酶，磷脂酰-3和VaV酪氨酸残基的磷酸化，这种抑制效应是PD-1的C端酪氨酸残基与SHP-2酪氨酸磷酸酶结合的结果，而非胞质区N端ITIM基序内的酪氨酸残基参与所致