翻译后修饰对蛋白质功能的调节课件.ppt

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1、翻译后修饰对蛋白质功能的调节很长时间里，蛋白质翻译后修饰并未引起足够重视，直到2004年泛素介导蛋白质降解的发现获得诺贝尔奖之后，这一情形才有明显改观。迄今，人们已发现多达200多种的蛋白质修饰。蛋白质翻译后修饰是调节蛋白质生物学功能的关键步骤之一，是蛋白质动态反应和相互作用的一个重要分子基础，同时，它也是细胞信号网络调控的重要靶点。蛋白质翻译后修饰几乎参与了细胞所有的正常生命活动过程，并发挥十分重要的调控作用，目前已经成为国际上蛋白质研究的一个极其重要的领域。原核生物的翻译后修饰真核生物的翻译后修饰一些新生肽链从核糖体上释放下来后可以直接折叠成最

2、终的三维结构。但多数情况下是新生肽要经过一系列的加工修饰，才具有功能。原核生物的翻译后加工切除加工包括去掉N端的甲酰甲硫氨酸和信号肽序列。信号肽（Signalpeptide），也叫引导肽（leaderpeptide），是决定多肽最终去向的一段序列，通常较短，典型情况下位于N端。在细菌中的一个例子就是多肽要插入细胞质膜必须借助信号肽序列。糖基化曾经一度认为糖基化只存在于真核细胞中，但研究表明，原核生物中也存在蛋白质的糖基化修饰，而且由于在糖基的单糖结构和组成上的不同而显得比真核生物中的更加丰富多样。甲基化蛋白质的甲基化是指在甲基转移酶催化下，甲基基团由

3、S-腺苷基甲硫氨酸转移至相应蛋白质的过程，既可以形成可逆的甲基化修饰，如O位羧基端的甲基化修饰，也可以形成不可逆的甲基化修饰，如N-位的甲基化修饰。在原核生物中也普遍存在蛋白质的甲基化。在大肠杆菌和有关细菌中发现的一种甲基转移酶能甲基化膜结合的化学受体蛋白的谷氨酸残基。这种甲基转移酶和另外一种甲基酯酶催化的甲基化/去甲基化过程在细菌趋化性的信号转导中起重要作用。磷酸化蛋白质的磷酸化是指通过酶促反应将磷酸基团转移到目的蛋白特定的氨基酸残基上的过程，是可逆的。这是生物体内存在的一种普遍的调节方式，在细胞信号的传递过程中占有极其重要的地位。近年来，已经发现

4、由蛋白激酶和蛋白磷酸化酶催化的蛋白质磷酸化/去磷酸化在原核生物中十分普遍。磷酸化/去磷酸化的意义还不太清楚。目前只知在细菌趋化性和氮代谢调空中有瞬间的磷酸化作用。乙酰化乙酰化修饰首先是在真核生物中发现的，发生乙酰化的位点是结合在DNA上组蛋白的赖氨酸残基着-NH2，对基因转录起到重要的调节作用。随着研究的深入，近些年在原核生物中也发现了蛋白质乙酰化修饰。DNA结合蛋白的乙酰化修饰乙酰辅酶A合成酶(ACS)的乙酰化修饰核糖体蛋白的乙酰化修饰类泛素化2008年之前在原核生物中只发现了蛋白酶体，却从未发现泛素或类泛素的蛋白质的修饰，因此一度认为蛋白酶体对原

5、核生物蛋白质的降解完全依赖于蛋白质自身的组成和结构，但最近两年通过对结核分枝杆菌的研究，发现了Pup修饰，而且能介导蛋白质的降解。真核生物的翻译后加工许多真核生物的新生肽都要经过翻译后加工或修饰，这种加工修饰可以发生在延伸着的肽链中和翻译后。一般情况下，翻译后修饰一是为了功能上的需要，另一种情况是折叠成天然构象的需要。切除加工典型的情况包括切除N-端甲硫氨酸、信号肽序列和切除部分肽段将无活性的前体转变成活性形式。一些酶的前体（称为前体酶proenzyme，或酶原zymegen）或无活性的多肽前体（称为前体蛋白，proprotein）只有切除特定的肽段

6、后才能从无活性形式转变成活性形式。下图是胰岛素的翻译后加工。包含信号肽的胰岛素前体称为前胰岛素原（pre-proinsulin）。去掉信号肽的胰岛素的前体称为胰岛素原(proinsulin)。进一步切除称为C链的肽段后才能形成活性形式的胰岛素（insulin）蜂毒素能溶解动物细胞，也能溶解蜜蜂自身的细胞，在细胞内合成没有活性的前毒素，分泌进入刺吸器后，N端的22个氨基酸残基被蛋白酶水解生成毒素。蛋白质内含子90年代初，发现了两类新的内含子。一类是蛋白质内含子，其DNA序列与外显子一起转录和翻译，产生一条多肽链，然后从肽链中切除与内含子对应的a.a序列

7、，再把与外显子对应的氨基酸序列连接起来，成为有功能的蛋白质。另一类是翻译内含子，mRNA中存在与内含子对应的核苷酸序列，在翻译过程中这一序列被“跳跃”过去，因此产生的多肽链不含有内含子对应的氨基酸序列。糖基化真核生物中糖基化修饰很普遍。通常情况下，分泌蛋白的寡糖链较复杂，而内质网膜蛋白含有较高的甘露糖。下图是细胞中涉及糖基化的蛋白羟基化在结缔组织的胶原蛋白和弹性蛋白中pro和lys是经过羟基化的。此外，在乙酰胆碱酯酶（降解神经递质乙酰胆碱）和补体系统（参与免疫反应的一系列血清蛋白）都发现有4-羟辅氨酸。位于粗糙内质网（RER）上的三种氧化酶（脯氨酰-

8、4-羟化酶，prolyl-4-hydroxylase，脯氨酰-3-羟化酶和赖氨酰羟化酶，lysylhydro