当代有机药物合成.ppt

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1、当代有机药物合成孟歌西安交通大学药学院2013，秋季Chapter5FormationofC-CbondsTheuseofstabilizedcarbanionsandrelatednucleophiles5.1Carbanionsstabilizedbytwo–Mgroups5.2Carbanionsstabilizedbyone-Mgroups5.3Carbanionsstabilizedbyneighbouringphosphorusorsulfur5.4Nucleophicacylation5.5Alkene,are

2、neandheteroarenenucleophiles5.6Reviewand5.7WorkedexamplesSummary-1Summary-2Summary-3Summary-4Background碳-碳键的形成是构建分子骨架的必要手段。许多药物中含有N、O、S、等非碳杂原子，药物多为杂环化合物，含有杂原子的分子骨架，WhataboutC-Xbond？碳-杂原子键形成一般要点是什么呢？Chapter6Formationofcarbon-heteroatombonds:theprinciplesandapplicati

3、on第六章碳-杂原子键形成第六章碳-杂原子键形成：原理6.1碳-卤键6.2碳-氧、碳-硫和碳-硒键6.3碳-氮和碳-磷键6.4碳-硅键6.1碳-卤键卤原子不是骨架一部分，而是取代基。形成碳-卤键主要方法是官能团化或转换。Why？答案——FromMechanism。碳-卤键的切断方式有哪些呢？用一般形式表述!亲电碳原子与卤离子的反应常见：亲电碳与亲核卤素物种之间反应。亲核碳原子与亲电卤素的反应非常容易忽略亲核的碳原子与亲电的卤素物种之间的反应：后一类合成反应与前一类型的合成反应一样多。卤离子是相当弱的亲核试剂，因而反应需要强的

4、亲电物种，正的卤素物种是高效力的亲电试剂。R-X键还有第三种可能的切断NotingPoint:自由基反应构成形成碳-卤键的另一种重要方法。切断自由基6.2碳-氧，碳-硫和碳-硒键与卤素不同，在不带电荷的分子中，氧原子和硫原子都能与碳形成两个共价键，因此，能够进入有机化合物的骨架之中，其贡献同样类似于连在骨架上的官能团。碳-氧键的形成在形成碳-氧键时，很多反应是亲电的碳与亲核的氧之间的反应：合成子-O-R’的合成等价物却不必须要带负电荷，醇(或水)有足够的亲核性与亲电试剂发生反应。亲核的碳和亲电的氧亲核的碳和亲电的氧之间的那些

5、成键反应并不常见，从合成观点来看，这类反应中最有用的是氧化过程，如从烯烃形成环氧烷和拜尔-维利格反应。类似地，经过自由基反应形成C-O键，相对来说其合成价值是有限的。Example吡格列酮(Pioglitazone)中间体的合成亲核的碳和亲电的氧反应Example罗格列酮(Rosiglitazone)中间体的合成亲核的碳和亲电的氧反应碳-硫键的形成关于碳-硫键的形成，由于硫原子常常会出现不同氧化态，导致情况复杂。形成(或)官能团几乎总是需要亲电的碳原子和亲核的硫原子。然而硫的氧化物则是亲电的。因此，形成或官能团很可能涉及亲核

6、的碳原子和亲电的硫原子。Example：硫醚的构建质子泵抑制剂:埃索美拉唑钠(EsomeprazoleSodium)中间体的合成。瑞典AstraZeneca公司：Nexium®(耐信®)、美国FDA批准上市(1999).治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎及胃炎。形成硫醚官能团几乎总需要亲电的碳原子和亲核的硫原子！Example：硫醚的构建选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂盐酸阿罗洛尔(Arotinololhydrochloride)中间体的合成，日本住友制药株式会社，日本上市(1985).治疗轻至中度原发性高血压和心绞痛等。

7、形成硫醚官能团几乎总需要亲电的碳原子和亲核的硫原子！Example:磺酸和砜类化合物的构建与硫醚类化合物相反，常常涉及亲核的碳和亲电的硫。碳-硒键的构建构建碳-硒键常涉及亲电碳和亲核的硒反应。Example：硒代农药，除草活性。Example:碳-硒键的构建抗炎药和抗氧剂:依布硒林(Ebselen),日本Ⅲ期临床试验，具有阻断一氧化氮合成酶(NOS)和诱导免疫因子，如干扰素、肿瘤坏死因子、白介素-2和巨噬细胞菌落刺激因子。Ebselen中间体的合成：亲电的碳和亲核的硒试剂的反应Example:碳-硒键的构建Ebselen类似

8、物的合成：亲的电碳和亲核的硒试剂的反应碳-硒键的构建也有涉及亲核的碳和亲电的硒试剂的反应。Example：HIV-1NNRTIs:SomeOrganoseleniumDrugs名称作用含硒磺胺噻唑抗肺炎双球菌细菌硒代胱氨酸抗流感病毒苯基硒脲抗小芽胞发癣菌，普通青霉菌等真菌硒脲抗钩端螺旋体（