肝素类抗凝血药物.pdf

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1、肝素类抗凝血药物摘要：肝素类药物是目前使用最广泛一类的抗凝血药物，并具有较好的抗血栓的疗效。低分[1]子肝素和合成肝素是现在最常用的一类肝素药物。但肝素类药物会有血小板减少症和出血的副作用。如何减少副作用的发生是目前肝素类药物研发的一个重要方向。Abstract:Heparindrugsiscurrentlythemostwidelyusedclassofanti-clottingdrugs,andhasgoodantithromboticefficacy.Lowmolecularweightheparin,syntheticheparinisnowthemo

2、stcommonlyusedtypeofheparindrugs.Butheparindrugshasthrombocytopeniaandbleedingsideeffects,Howtoreducesideeffectsisanimportantdirectionofresearchanddevelopmentoftheheparindrugs.关键词：肝素；抗凝血；抗血栓；血小板减少症；Keywords:heparin;anticoagulant;antithrombotic;thrombocytopenia;一.肝素的结构肝素是硫酸化的糖胺聚糖，由糖醛

3、酸和葡萄糖胺以1→4键连接起来的重复二糖单位[2]组成的多糖链的混合物。含10—30个二糖单位不等,分子量3000—30000,平均分子量12000.整个结构变得异常复杂因其与硫酸和羧酸共价结合，故为强酸带有很强负电荷,每个糖单位之间可产生排斥力,使肝素分子链不易卷曲和交叉连接，因此呈线形结构,称为线形阴[3]离子聚电解质体。[4]只有部分肝素分子（约三分之一）含核心五糖[5]。二.肝素类药物抗凝血机制内源途径外源途径ⅤⅡ激肽释放酶激肽释放酶原TFⅩⅡⅩⅡaⅤⅡaⅩⅠⅩⅠaⅠⅩⅠⅩaⅠⅩa.ⅤⅢ.Ca2+ⅤⅡa.TF.Ca2+PF3Ⅰ纤维蛋白Ⅱ凝血酶原Ⅲ组织因

4、子ⅩⅩa（TF）ⅣCa2+PF3血小板因子32+Ⅴ-ⅩⅢ是凝Ⅹa.Ⅴ.Ca血因子PF3肝素主要通过与AT-Ⅲ，来抑制Ⅹa和Ⅱa的活性共ⅡⅡa同途径可溶性纤维蛋白ⅠⅩⅢaⅩⅢ不溶性纤维蛋白肝素在体内和体外均具有较好的抗凝血作用，主要是通过激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）[6]实现的。因肝素含有大量的负电荷，能与AT-Ⅲ分子上带正电的赖氨酸结合，使AT-Ⅲ分子构型发生变化，精氨酸活性部位被暴露，与含有丝氨酸的凝血因子结合，使其[7]失活，抗凝作用加强。而受到抑制的凝血因子有ⅩⅡa,ⅩⅠa,ⅠⅩa,Ⅹa和Ⅱa。[8]上图主要说明了，普通肝素与低分子肝素作用机制的不同。从图

5、中可以发现，拥有核心五糖，就具有抗Ⅹa的作用。由于低分子肝素的糖链较短，不能结合Ⅱa，所以不能抑制Ⅱa。[9][10]该图表现的是随着肝素分子量的增加，抗Ⅹa和Ⅱa的活性的大小变化。从中可以发现，抗Ⅹa的活性不会随着肝素分子量的增加而变化，抗Ⅱa的活性随着肝素分子量的增加而增加。三．普通肝素、低分子肝素、化学合成肝素类药物一)普通肝素或称未分级肝素（unfractionatedheparin，UFH）来源主要由猪肠中提取分离而来MW3000-30000Da平均分子量12000，相当于45个单糖抗Xa/抗IIa比值约为1主要用途作为制备低分子肝素的原料

6、历史上肝素在抗凝血方面发挥了重要作用，但在药代动力学和选择性方面存在局限性1、药代动力学局限性与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合,使肝素的抗凝效应个体差异[11]2、易发生出血副反应与肝素抗IIa因子活性关3、可能引发血小板减少症（HIT/HITS）由于肝素与血小板4因子(PF4)结合形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫[12]反应。多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%，具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能。二)低分子肝素LMWH[13]LMWH是近30年发展起来的新一代肝素类抗血栓药物是采用适当方法将肝素降解得

7、到的具有较低分子量的肝素组分MW3000——8000已经逐步取代了普通肝素，成为当前抗凝抗血栓的主流药物，市场份额占肝素类抗凝药物90%以上。上市时间：1985年法国，1987年美国，1995年中国包括：达肝素钠（Dalteparinsodium）、依诺肝素钠（Enoxaparinsodium）、那屈肝素钙（Nadroparincalcium）、帕肝素钠（Parnaparinsodium）和亭扎肝素钠（Tinzaparinsodium）与普通肝素的比较低分子量肝素具有以下优点:1抗Xa/IIa值提高（抗Xa/抗IIa≥1.5。）2减少出血、以及血小板减

8、少症等副作用3药代动力学：与其他蛋白结