转移性骨病的生物学和治疗进展课件.ppt

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1、转移性骨病的生物学和治疗进展华西医院肿瘤中心化疗科恶性肿瘤骨转移的现状1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移。2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等等。3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生骨转移后仍会面临治疗的问题；4.尽管肺癌患者中位生存时间较短，由于肺癌的高发生率，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。恶性肿瘤骨转移的现状1.在晚期乳腺癌可达70%；2.晚期前列腺癌可达85%；3.我统计的肺癌死亡病例中为26.3%。4.据统计，晚期乳

2、腺癌患者出现骨转移后，骨骼并发症的治疗费用占住院费用的６３％，对患者是个沉重的负担。表现形式成骨性病变溶骨性病变骨转移后的危害形式骨痛高血钙症病理性骨折脊髓神经压迫（瘫痪）肢体活动受限（运动功能障碍）总之，影响生活质量，甚至死亡。骨骼相关事件（ＳＲＥ）skeletonrelatedeffectsＳＲＥ的定义是:由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括1.病理性骨折;2.为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗;3.椎体骨折或压迫;4.由于治疗骨转移而进行的骨手术;5.高钙血症。骨破坏的原因

3、1.破骨细胞(osteoclasts)活性增加2.肿瘤细胞直接破坏骨组织破骨细胞作用强于肿瘤细胞破骨细胞活性增加的证据1）电镜扫描发现转移部位破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连，并存在特征性的破骨细胞吸收间隙；2）双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用与肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。破骨细胞是骨破坏的中间环节，肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏。破骨细胞(osteoclasts)活性增加的原因甲状旁腺相关蛋白（parathyroidhor

4、mone-relatedpeptid,PTH-rP）起重要作用；血浆中不存在，而存在于肿瘤组织周围。证据有：（1）免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处PTH-rp过量表达；（2）用乳腺癌细胞系MDA-MB-231的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达PTH-rP。用PTH-rP抗体中和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷减少。可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增加了PTH-rP产生能力。有实验证实，这种作用的增强是通过骨组织重吸收时释放的TGF-β有关。骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究1.骨髓瘤引起的骨破

5、坏也是破骨细胞作用的结果。2.骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些骨吸收活化因子而引起骨破坏。1．NKkB、RANK、RANKL基质细胞表达RANK、成骨细胞和破骨细胞表达RANKL、RANK是RANKL的受体，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤细胞也可表达RANKL。RANKL与RANK的相互作用需要细胞间相互直接接触。TNF-α由单核细胞产生，在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高，TNF-α能刺激破骨细胞生成，也刺激破骨细胞表达RANKL。阻断RANKL与RANK之间的

6、反应可减少破骨细胞的刺激，且能一定程度抑制肿瘤细胞。NKkB是IkB蛋白溶解产物。NKkB通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录，这些基因是与增强骨吸收有关的基因，阻断NKkB信号传导可抑制肿瘤转移。2.OPG（osteoprotegerin）OPG是一种可溶性受体，制约RANKL与RANK不能结合。OPG与RANKL之间的平衡决定骨的丢失量。缺乏可引起骨质疏松；使用OPG可预防及逆转高钙血症，减少肿瘤引起的骨破坏和骨痛而无明显毒性。3．IL-1β、IL-6、IL-11IL-1β蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸

7、收，机制不详。IL-6能刺激骨髓瘤细胞生长，防止其凋亡，也能抑制骨形成来刺激骨丢失。特别在IL-1或IL-6受体出现时。IL-11能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成，还能刺激成骨细胞表达RANKL。有研究显示骨髓瘤细胞产生HGF（Hepatocytegrowthfactor），能诱导成骨细胞产生IL-11。4．MIP-1α（Macrophageinhibitoryprotein-1α，MIP-1α，巨噬细胞抑制蛋白）该因子是新近发现的与骨髓瘤病有关的蛋白，体外可诱导破骨细胞生成，起抗体阻断破骨细胞形成。5．粘

8、附分子内源性αvβ3在骨吸收中起关键性作用，αvβ3与一种RGD的肽类物质结合并由此产生一连患的骨吸收的增加，其抗体或阻断配体与其相结合可使骨吸收下降。αvβ3由新生血管表达，其表达与肿瘤细胞侵润有关。骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是α4β1，可促进破骨细胞生成及骨吸收活性增加。成骨性转移在前列腺癌和乳腺癌病人中常见。具体机制不详。可能与TGF-β2、成纤维细胞生长因子（FGF3）、纤维蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白