生产工艺变更的技术要求课件.ppt

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1、生产工艺变更的技术要求国家食品药品监督管理局药品审评中心2011.6主要内容一、概述二、生产工艺变更研究存在的问题三、生产工艺变更研究的思路四、生产工艺变更的技术要求五、总结一、概述生产工艺变更及其研究生产工艺变更的目的及其必然性生产工艺变更及其研究生产工艺变更是指涉及已获准上市中药生产工艺环节的变化，一般包括变更药品生产设备，变更药品生产工艺，变更制剂处方等。可能影响到药品的安全性、有效性及其质量控制针对拟进行的变化所开展的研究工作，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响目的及其必然

2、性实现工业化生产，生产出符合质量要求的产品优化工艺路线：提高产品质量与稳定性，降低生产成本围绕产品的有效性、安全性进行设计、研究制剂处方和工艺的再优化工艺更简单、流畅，更加易于质量控制：通过对工艺数据的积累和分析，建立产品质量的过程控制体系，使生产工艺的可行性、可控性和合理性不断提高扩大再生产，设备变更外部环境要求的不断提高（劳动保护、环境保护等）二、生产工艺变更研究存在的问题现状：工艺变更不批准率高！发补率高！对中药工艺变更研究重视不够重视变更而不重视变更可能带来的影响工艺变更可能牵一发而动全

3、身：设计的工艺、工艺过程决定药物所含成分、药物成分决定产品的有效性、安全性中药成分复杂，工艺变更可能导致所含成分变化……质量源于设计过程决定质量缺乏相应研究验证工作针对所发生的变更，说明可能的影响，展现变更的科学、合理、必要性的求证过程提供的信息不全面变更的原因、变更的具体情况、变更的必要性和合理性缺乏说明缺乏对变更后药品安全、有效性和质量可控性的影响分析、研究和比较对中药成分的复杂性，以及变更可能产生的影响缺乏研究、说明质量控制研究不够质量标准过低，达不到质量控制的要求没有针对产品质量控制的要

4、求相应地制定质量控制项目质量源于设计过程决定质量检验揭示品质三、生产工艺变更研究的思路明确工艺变更目的评估工艺变更程度与影响关注关联变更验证工艺变更对药品质量、安全性、有效性通过工艺变更研究资料，说明工艺变更的程度制备工艺可行、可控、合理、稳定质量控制水平不能降低有效性、安全性（Ⅱ、Ⅲ类变更）有保证制备工艺可行、可控、合理、稳定原工艺的缺点、新工艺的优势良好的重现性和可靠性工艺过程的流畅性产品质量优于/不低于原工艺产品完整、有效的过程控制体系其他：三废处理、安全、防火、防爆等措施、劳动安全保护措

5、施…质量控制水平不能降低提高产品的质量控制水平，而不是降低质量控制标准需根据变化后的工艺特点做相应修订，以有效控制产品质量工艺参数明确、可控质量控制指标及范围（幅度、限度）工艺某环节发生变更---说明并检测（如可能，尽量）各环节的质量状况质量控制指标、质量标准？有效性安全性的影响降低有效性、安全性的工艺变更是不合适的围绕有效性、安全性开展研究，提供证据相关的药理毒理试验研究生物学研究资料Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究科学严谨的研究过程工艺路线和工艺参数选定的依据对整个工艺过程和产品质量影响的系

6、统研究规范严谨的工艺验证各操作要点及其确定依据过程控制和终点控制措施的研究制定过程充分的工艺研究数据积累和分析三、生产工艺变更研究的技术要求《中药注册管理补充规定》第十三条改变影响药品质量的生产工艺的补充申请，如处方中不含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料。如生产工艺的改变对其物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，可不提供药理毒理试验资料，进行病例数

7、不少于100对的临床试验，用于多个病症的，每一个主要病症病例数不少于60对；如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应提供相关的药理毒理试验资料及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。Ⅰ类变更举例粉碎工艺（如果不含挥发性成分、热敏性成分药物），粉碎方法、设备等的改变注意其粉碎粒度基本相同如果不含挥发性成分、热敏性成分药物浓缩干燥工艺，常温干燥改减压干燥、流化床干燥（例外：变更为特殊的浓缩干燥方法，如改为微波干燥等方法，属Ⅲ类变更。）制粒工艺，如湿法制粒改一步制粒，湿法制粒

8、改干法制粒挥发油直接加入改为包裹后加入某处方：荆芥、白术、桂枝、细辛、苍耳子、石菖蒲等，功能主治：具有祛风通窍，益气固表之效，适用于肺气不足、外感风邪所致鼻痒、鼻塞、鼻流清涕、喷嚏频频，或恶风自汗、头痛身热、舌淡、苔薄白、脉虚浮等症。颗粒剂。提取挥发油，挥发油加入到水提液的浸膏中，制成颗粒，变更为：提取挥发油，挥发油用环糊精包合，包裹物加入到水提液的浸膏中，制成颗粒。Ⅰ类变更技术要求变更的原因，变更的具体情况，变更的必要性和合理性。变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，包括变更所涉及的生产工序质量