已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则.ppt

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1、已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则质量管理部目录一、概述二、基本原则和要求三、中药生产工艺变更分类四、中药生产工艺变更研究及申报资料要求一、概述已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及：药材前处理（包括药材净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等）提取、分离纯化、浓缩、干燥制剂成型等工艺的变更其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。工艺变更的分类I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收利用有影

2、响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收利用可能产生明显影响。二、基本原则和要求（一）“必要、科学、合理”原则（二）“安全、有效、质量可控”原则（三）研究用样品的选择能够代表生产实际情况、生产工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品、药品质量比较研究前后三批且选择批生产规模样品同时进行加速试验和性实验；（四）关联变更的研究（五）涉及毒性药材制剂的要求三、中药生产工艺变更分类1、药材前处理工艺变更分类2、提取纯化工艺变更分类3、成型工艺变更分类I类变更不含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎的方法

3、、设备等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。变更提取用饮片的大小、形状等，但对提取得率及药用物质无明显影响。多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎，如单独粉碎的出粉率均较高，且变更前后的出粉率、粒度等变化不大。Ⅱ类变更含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎工艺，且受热程度发生变化。药材粉碎粒度由药典中收载的一种粉末等级变更为药典中收载的另一种粉末级别Ⅲ类变更变更饮片炮炙方法，如处方中法半夏变更为姜半夏。原药材或原粉增加60Co-γ射线辐照灭菌或微波灭菌药材粉碎的粒度由细粉变更为超微粉药材前处理工艺变更分类I类变更，包括但不限于以下变更内容：药液

4、静置、过滤改为离心（或离心改为药液静置、过滤），且药液中的固形物及指标成份含量不变。不含挥发性成份、热敏性成份的提取液，在浓缩方法、参数及受热程度不变的前提下，由“多次提取的提取液合并浓缩”变更为“每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”，或由“每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”变更为“多次提取的提取液合并浓缩”。不含挥发性成份、热敏性成份的药液缩短浓缩干燥的受热时间或降低受热温度。不含挥发性成份、热敏性成份的几种浸膏（包括药粉与浸膏），由“几种浸膏共同干燥（包括药粉加入浸膏中共同干燥）”变更为“分别干燥”，或由“几种浸膏分别干燥”变更为“共同

5、干燥（包括药粉加入浸膏中共同干燥）”。因生产设备、规模的改变而引起液体物料静置存放的温度、时间的变更，或浓缩、干燥所需时间等参数发生变更。在其他工艺参数不变的情况下，变更醇沉或水沉的时间，但醇沉或水沉上清液的相对密度、固形物及指标成份含量等不变。提取纯化工艺变更分类提取纯化工艺变更分类Ⅱ类变更，包括但不限于以下变更内容：含挥发性成份、热敏性成份的浸膏等物料变更受热温度或受热时间等。Ⅲ类变更，包括但不限于以下变更内容：1、工艺线改变，例如以下内容①饮片合并提取与分开提取的改变。②提取溶媒种类的改变。③挥发油提取变更为不提取挥发油。④增加水沉（或

6、醇沉）工序等。⑤删除提取或纯化工序中的步骤。Ⅲ类变更，包括但不限于以下变更内容：2、工艺方法改变，例如以下内容①提取方式的变更，如传统提取工艺变更为超声波提取或动态连续提取、煎煮提取变更为温浸提取、热回流提取变更为逆流提取、渗漉工艺变更为连续热回流提取或静态提取、挥发油提取工艺变更为超临界萃取工艺或芳香水提取工艺等。②纯化方法的变更，如由醇沉变更为沉淀剂、澄清剂或膜分离纯化，萃取工艺变更为大孔吸附树脂、离子交换或硅胶等纯化工艺。提取纯化工艺变更分类Ⅲ类变更，包括但不限于以下变更内容：3、工艺参数改变，例如以下内容①变更提取的溶媒浓度、次数、温

7、度或时间。②变更醇沉/水沉工艺的主要工艺参数，如醇沉/水沉前药液相对密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉温度等。③变更纯化工艺用澄清剂种类，如壳聚糖改为ZTC1+1澄清剂。④变更柱层析纯化工艺的主要工艺参数，如柱填料种类和型号、填料用量与上样量的比例、洗脱溶媒种类及用量、洗脱液pH值、洗脱终点等。⑤变更超临界萃取工艺主要工艺参数，如萃取压力、萃取温度、萃取时间、流速、分离釜压力、分离釜温度等。提取纯化工艺变更分类成型工艺变更分类I类变更，包括但不限于以下变更内容：（1）不含挥发性成份、热敏性成份的中药变更干燥工艺，缩短受热时间或降低受热温

8、度，如常温干燥变更为减压干燥、流化床干燥。（2）口服固体制剂成型过程中原辅料的加入顺序发生变更。（3）变更混合工艺步骤中混合设备类型及参数，混合均匀度符合要求。（4