已上市药品变更研究技术指导原则.ppt

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1、已上市药品变更研究技术指导原则李倩一、概述　　二、基本原则及要求　　三、变更内容四、验证内容　　五、参考文献目　　录已上市药物制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地、变更药品注册标准等中药注射剂变更原则另行制定一、概述根据变更对药用物质基础或药物吸收、

2、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：Ⅰ类：微小变更，无明显影响Ⅱ类：中度变更，有影响，但变化不大Ⅲ类：重大变更，明显影响“必要、科学、合理”原则“安全、有效及质量可控”原则如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性研究用样品要求1.中试以上规模；工艺有重大改变的用生产规模样品2.药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行3.变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变

3、更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。关联变更的要求一项变更伴随或引发的其他变更，如药品规格的变更可能伴随辅料的变更，按照技术要求较高的变更类别进行研究含毒性药材制剂的要求研究其安全性，尤其（1）含大毒（剧毒）药材的制剂；（2）含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。二、基本原则及要求3.1已上市中药变更研究变更药品规格或包装规格变更药品处方中已有药用要求的辅料变更生

4、产工艺变更药品有效期或贮藏条件变更药品的包装材料和容器三、变更内容3.2已上市化药变更研究变更原料药生产工艺变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂的生产工艺变更药品规格和包装规格变更药品注册标准变更药品有效期和／或贮藏条件变更药品的包装材料和容器改变进口药品制剂的产地变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地变更国内生产药品制剂的原料药产地三、变更内容研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。（一）I类变更只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变

5、，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更；改变片剂的片重大小，胶囊剂的装量规格等。（二）Ⅲ类变更对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。3.1.1变更药品规格或包装规格变更辅料种类、用量、来源、型号或级别重点考察以下方面：第一，辅料的性质。是否会影响制剂药物溶出或释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度。第二，制剂的特性。（一）Ⅰ类变更变更辅料来源、型号或级别；普通制剂增加或减少辅料的用量，或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料；固体制剂增加胃溶型薄膜

6、包衣材料或增加制剂外观抛光材料；删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类；采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如β-环糊精；或使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括用玉米淀粉替代小麦淀粉，也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡。但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴。3.1.2变更药品处方中已有药用要求的辅料（化药类似）（二）Ⅱ类变更

7、口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代；增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。3.1.2变更药品处方中已有药用要求的辅料（三）Ⅲ类变更缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更；外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变等。对于缓释/控

8、释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据其结果，进行临床试验研究。这些变更需要进行全面的研究和验证工作，包括通过药学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量不会产生负面影响。3.1.2变更药品处方中已有药用要求的辅料生产工艺路线、方法、参数，及由于变更关键生产设备所引起的以上变更1.生产工艺变更：说明变更情况（包括完整的生产工艺及过程控制情况），分析产品特性，如处方组成、适应症、临床使