烃化反应课件.ppt

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1、第二章烃化反应烃化反应O-烃化N-烃化C-烃化烃化剂:RX、Me2SO4、芳磺酸酯和其它酯类、ROH、醚类、烯烃类、甲醛等。机理:多为亲核取代反应。在药物合成中的应用:抗菌药克霉唑回流1h咪唑50~60℃115℃45℃90~100℃50℃§2.1氧原子上的烃化反应§2.1.1醇的O-烃化烃化剂:卤代烃、芳基磺酸酯、环氧乙烷、烯烃等★与卤代烃RX反应Bˉ:Na、NaH、NaOH等Williamson合成1.活性:若卤代烃的活性不够强,加入适量的KI有利于烃化反应。SN22.反应机理:SN2、SN1SN13.影响因

2、素:烃化剂的结构:SN2机理的立体效应影响较大。特别是卤代烃的立体位阻。SN1机理的碳正离子的稳定性起决定作用。该反应不能在强碱条件下进行。如何制备二叔丁醚?由于Cl与苯环共轭,不活泼,不易反应,若苯环邻对位有吸电子基,能增强Cl的活性。抗组胺药苯海拉明醇的结构:如何制备?烯烃+次卤酸50℃、1h改进的Williamson合成质子溶剂会与ROˉ发生溶剂化作用,降低的ROˉ亲核活性。采用非质子极性溶剂。碱和溶剂:碱使ROH转化为ROˉ,能增强醇的活性。TsOR活性较高,TsO¯是很好的离去基团。常用于引入分子量较

3、大的烃基。★与芳磺酸酯反应★环氧乙烷为烃化剂酸催化:两种开环方式。R为给电子基:R为吸电子基:碱催化:位阻原因注意:反应时,醇须过量,否则会发生聚合反应。90%25%75%★烯烃为烃化剂若烯烃结构中的α-位有羰基、氰基、羧基和酯基等吸电子功能基时,烯键的活性增大,易与具有活性氢原子的化合物进行加成,得到相应的烃化产物。★其它烃化剂1-甲基-3-对-甲苯基三氮烯§2.1.2酚的O-烃化反应条件:采用氢氧化钠或碳酸钠(钾)作去酸剂,不必使用金属钠或醇钠。溶剂:水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯或二甲苯。待反应液接

4、近中性时反应即基本完成。★卤代烃为烃化剂79~86℃回流6小时CH3I价格较贵。★硫酸二甲酯为烃化剂MeOSO2OMe:活性高,价格便宜,沸点较高,可在高温下进行,但有毒。★重氮甲烷为烃化剂CH2N2:易爆炸,有剧毒,需现制现用。性质:亲核性,对酸性化合物特敏感,易质子化生成极不稳定的重氮盐,是最理想的甲基化试剂。适用于酚羟基和羧羟基氧原子上的烃化。★醇与DCC(二环己基碳二亚胺)100℃适用于酚羟基和伯醇的反应。★烷氧磷盐:位阻及螯合对烃化的影响解决方法:1.使用强碱NaH或RLi在极性非质子溶剂中进行烃化。

5、2.硫酸二甲酯/碳酸钾,以干燥丙酮为溶剂。§2.1.3-OH的保护保护基具备以下几点:1.容易引入(条件温和);2.与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应条件,而不反应;3.可在不损及分子其余部分的条件下除去,而且对反应物分子不起其它作用。缺点:增加额外的反应步骤,产率降低。—OH:活性基,在反应中易破坏金属有机试剂及还原剂中的LiAlH4等,伯醇、仲醇中的羟基易被氧化,酸酐、酰卤等将羟基酰化。保护方法:将羟基生成醚类衍生物及生成缩醛或酯的方法加以保护。§2.2氮原子上的烃化反应§2.2.1氨及脂肪胺的N

6、-烃化反应烃化剂:RX、R2SO4。由于原料配比,反应溶剂、添加的盐类以及卤烷烃的结构不同,影响反应速度或生成产物。40℃★伯胺(RNH2)的制备1.Gabriel合成高温2.环六亚甲基四胺(乌洛托品):碱性3.由苄胺制备4.还原烃化注意:氨要过量。适用于5个碳原子以上的脂肪醛。★仲胺(R2NH)的制备1.利用立体位阻较大的仲卤代烃与胺反应。2.用磺酰卤(或磺酸酐)制备水解3.用亚磷酸二酯制备4.还原烃化★叔胺(R3N)的制备1.由仲胺制备2.还原烃化甲醛的活性大,位阻小,反应容易进行。对于酮,由于其空间位阻大

7、,影响产物的产率。§2.2.2芳香胺及杂环胺的N-烃化反应★芳香胺的制备1.芳香仲胺的制备Ullmann反应Schiff’s碱2.芳香叔胺的制备还原烃化法★杂环胺的制备氨基在氮原子的邻、对位时,碱性较弱。§2.3.1傅-克烷基化反应在路易斯酸的催化下,芳环上引入烃基的反应。烃化剂:卤代烃、醇、醚、烯等。催化剂:路易斯酸、质子酸。冠脉扩张药哌克昔林(Perhexiline,)的中间体二苯酮10℃§2.3碳原子上的烃化反应★反应机理无水AlCl324~28℃镇痛药延胡索乙素的中间体影响因素:(1).芳环的结构环上有

8、给电子取代基,有利于烃化反应;环上有吸电子取代基,不易发生烃化反应;缺点:由于初生成的烷基苯比未取代的原料更容易发生烷基化反应,因此反应不易停留在单取代阶段,而是进一步形成多取代产物,难于分离提纯,为了尽量减少多取代产物的形成,往往加入大大过量的芳烃和采用较低的反应温度。烃化剂RX的活性取决于R的结构和X的性质。(2).烃化剂的结构RF>RCl>RBr>RIR相同时,RX的活性次序:卤

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