《烃化反应修》PPT课件

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1、第二章烃化反应烃化反应O－烃化N－烃化C－烃化烃化剂：RX、Me2SO4、芳磺酸酯和其它酯类、ROH、醚类、烯烃类、甲醛等。机理：多为亲核取代反应。在药物合成中的应用：抗菌药克霉唑回流1h咪唑50~60℃115℃45℃90~100℃50℃§2.1氧原子上的烃化反应§2.1.1醇的O－烃化烃化剂：卤代烃、芳基磺酸酯、环氧乙烷、烯烃等★与卤代烃RX反应Bˉ：Na、NaH、NaOH等Williamson合成1.活性：若卤代烃的活性不够强，加入适量的KI有利于烃化反应。SN22.反应机理：SN2、SN1

2、SN13.影响因素：烃化剂的结构：SN2机理的立体效应影响较大。特别是卤代烃的立体位阻。SN1机理的碳正离子的稳定性起决定作用。该反应不能在强碱条件下进行。如何制备二叔丁醚？由于Cl与苯环共轭，不活泼，不易反应，若苯环邻对位有吸电子基，能增强Cl的活性。抗组胺药苯海拉明醇的结构：如何制备？烯烃＋次卤酸50℃、1h改进的Williamson合成质子溶剂会与ROˉ发生溶剂化作用，降低的ROˉ亲核活性。采用非质子极性溶剂。碱和溶剂：碱使ROH转化为ROˉ，能增强醇的活性。TsOR活性较高，TsO¯是很

3、好的离去基团。常用于引入分子量较大的烃基。★与芳磺酸酯反应★环氧乙烷为烃化剂酸催化：两种开环方式。R为给电子基：R为吸电子基：碱催化：位阻原因注意：反应时，醇须过量，否则会发生聚合反应。90％25％75％★烯烃为烃化剂若烯烃结构中的α-位有羰基、氰基、羧基和酯基等吸电子功能基时，烯键的活性增大，易与具有活性氢原子的化合物进行加成，得到相应的烃化产物。★其它烃化剂1－甲基－3－对－甲苯基三氮烯§2.1.2酚的O－烃化反应条件：采用氢氧化钠或碳酸钠(钾)作去酸剂，不必使用金属钠或醇钠。溶剂：水、醇类

4、、丙酮、DMF、DMSO、苯或二甲苯。待反应液接近中性时反应即基本完成。★卤代烃为烃化剂79~86℃回流6小时CH3I价格较贵。★硫酸二甲酯为烃化剂MeOSO2OMe：活性高，价格便宜，沸点较高，可在高温下进行，但有毒。★重氮甲烷为烃化剂CH2N2：易爆炸，有剧毒，需现制现用。性质：亲核性，对酸性化合物特敏感，易质子化生成极不稳定的重氮盐，是最理想的甲基化试剂。适用于酚羟基和羧羟基氧原子上的烃化。★醇与DCC(二环己基碳二亚胺)100℃适用于酚羟基和伯醇的反应。★烷氧磷盐：位阻及螯合对烃化的影响

5、解决方法：1.使用强碱NaH或RLi在极性非质子溶剂中进行烃化。2.硫酸二甲酯/碳酸钾，以干燥丙酮为溶剂。§2.1.3－OH的保护保护基具备以下几点：1.容易引入（条件温和）；2.与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应条件，而不反应；3.可在不损及分子其余部分的条件下除去，而且对反应物分子不起其它作用。缺点：增加额外的反应步骤，产率降低。—OH：活性基，在反应中易破坏金属有机试剂及还原剂中的LiAlH4等，伯醇、仲醇中的羟基易被氧化，酸酐、酰卤等将羟基酰化。保护方法：将羟基生成醚类衍生物及

6、生成缩醛或酯的方法加以保护。§2.2氮原子上的烃化反应§2.2.1氨及脂肪胺的N-烃化反应烃化剂：RX、R2SO4。由于原料配比，反应溶剂、添加的盐类以及卤烷烃的结构不同，影响反应速度或生成产物。40℃★伯胺（RNH2）的制备1.Gabriel合成高温2.环六亚甲基四胺(乌洛托品)：碱性3.由苄胺制备4.还原烃化注意：氨要过量。适用于5个碳原子以上的脂肪醛。★仲胺（R2NH）的制备1.利用立体位阻较大的仲卤代烃与胺反应。2.用磺酰卤（或磺酸酐）制备水解3.用亚磷酸二酯制备4.还原烃化★叔胺（R3

7、N）的制备1.由仲胺制备2.还原烃化甲醛的活性大，位阻小，反应容易进行。对于酮，由于其空间位阻大，影响产物的产率。§2.2.2芳香胺及杂环胺的N-烃化反应★芳香胺的制备1.芳香仲胺的制备Ullmann反应Schiff’s碱2.芳香叔胺的制备还原烃化法★杂环胺的制备氨基在氮原子的邻、对位时，碱性较弱。§2.3.1傅－克烷基化反应在路易斯酸的催化下，芳环上引入烃基的反应。烃化剂：卤代烃、醇、醚、烯等。催化剂：路易斯酸、质子酸。冠脉扩张药哌克昔林(Perhexiline，)的中间体二苯酮10℃§2.3

8、碳原子上的烃化反应★反应机理无水AlCl324~28℃镇痛药延胡索乙素的中间体影响因素：(1).芳环的结构环上有给电子取代基，有利于烃化反应；环上有吸电子取代基，不易发生烃化反应；缺点：由于初生成的烷基苯比未取代的原料更容易发生烷基化反应，因此反应不易停留在单取代阶段，而是进一步形成多取代产物，难于分离提纯，为了尽量减少多取代产物的形成，往往加入大大过量的芳烃和采用较低的反应温度。烃化剂RX的活性取决于R的结构和X的性质。(2).烃化剂的结构RF＞RCl＞RBr＞RIR相同时，RX的活性次序：卤