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1、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号通路磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号通路相关磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。PI3K磷酸化磷脂酰肌醇PI（一种膜磷脂）肌醇环的第3位碳原子。PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。但在脑细胞膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的10%。PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的4th和5th位点，因而通常在这两位点之
2、一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。通常，PI-4,5-二磷酸（PIP2）在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油（DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K转移一个磷酸基团至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移（celltrafficking)，而未磷酸化的则不能。PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖（生长）和增强对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不然。PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。PI3K的活化PI3K
3、可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K,此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85,参考于第一个被发现的亚型（isotype）,然而目前已知的6种调节亚基，大小从50至110kDa不等。催化亚基有4种，即p110α,β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和信号传导复合物，包括成纤维细胞生长因子（FGF)、血
4、管内皮生长因子(VEGF)、人生长因子（HGF）、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K的激活过程。这些因子激活受体酪氨酸激酶（RTK），从而引起自磷酸化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供了一个停泊位点（dockingsite）。然而在某些情况下，受体磷酸化则会介导募集一个接头蛋白（adaptorprotein）。比如，当胰岛素激活其受体后，则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白（IRS)，来促进PI3K的结合。相似的，当整连蛋白integrin(非RTK)被激活后，粘着斑激酶（FAK)则
5、作为接头蛋白，将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下，p85亚基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K募集到活化的受体后，起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2为PIP3。PIP3作为锚定物（anchor）许多蛋白含有一个PleckstrinHomology（PH）结构域，因而可使其与PI-3,4-P2或PI-3,4,5-P3相结合。这种相互作用可以控制蛋白与膜结合的时间与定位，通过这种方式来调节蛋白的活性。蛋白与脂质间的这种相互作用亦可能引起蛋白构像的变化
6、而改变蛋白的功能。PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3,PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和PDK1(phosphoinositidedependentkinase-1)结合,促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。其他PDK1的底物还包括PKC（蛋白激酶C）、S6K(p70S6)和SGK(serum/glucocorticoidregulatedkinases)。AKT,亦称为蛋白激酶B(PKB)，是PI3K下游主要的效应物。AKT可分为3种亚型（AKT1、AKT2、AK
7、T3或PKBα,PKBβ,PKBγ），3种亚型的功能各异，但也有重叠。AKT的作用活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。譬如，AKT刺激葡萄糖的代谢：AKT激活AS160(AKT底物，160kDa)，进而促进GLUT4转座和肌细胞对葡萄糖的吸收。AKT也磷酸化GSK3β而抑制其活性，从而促进葡萄糖的代谢和调节细胞的周期。AKT磷酸化TSC1/2(tuberoussclerosiscomplex)，可阻止其对小G蛋白Rheb(Rashomologyenrichedinbrain)
8、的负调控，进而使得Rheb富集以及对纳巴霉素(rapamycin)敏感的mTOR复合体(mTORC1)的活化。这些作用可激活蛋白的翻译，增强细胞的生长。AKT通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而发挥抗凋亡作用。ATK激活IkB激酶（IKKα）,导致NF-κB的抑制剂IκB的降解,从而使NF-κB从细胞质中释放出来进行核转位,激活其靶基因而促进细胞的存活。AK
