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1、第十七章 缓释和控释制剂(Modified–releasepreparations)教学目的和要求①掌握缓释、控释制剂的概念、特点、释药原理和方法；熟悉缓释、控释制剂的设计原理；熟悉缓释、控释制剂体内、体外评价方法。②熟悉口服定时释药系统概念与特点；了解口服定位释药系统分类。③掌握靶向制剂的概念与特点；熟悉靶向制剂的分类(被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂)。time血浓毒性范围普通片剂治疗范围吸收速度和消除速度对血C影响12吸收相消除相dXa/dt=kaXadX/dt=kXtime血浓毒性范围普通片剂一级缓释零级释药治疗范围吸
2、收速度>释药速度第一节概述缓释制剂(sustained–releasepreparations)用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂一级,非恒速给药频率减少增加顺应性控释制剂(Controlled-releasepreparations)药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂零级或接近零级速度平稳给药频率减少增加顺应性缓控释制剂的特点①对t1/2短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性.②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。③可减少用药的总剂量，因
3、此可用最小剂量达到最大药效。不适宜缓控释制剂的药物剂量很大(>1g)t1/2<1ht1/2>24h(12h)有特定吸收部位溶解度极差缓控释制剂的不足①临床剂量调节灵活性降低②患者药动学参数改变时不能灵活调节给药方案(基于健康人群设计)③设备和工艺费用较常规制剂昂贵第二节缓控释制剂的制备和评价一.缓控释制剂的释药原理和方法骨架型贮库型分类溶出扩散溶蚀渗透压离子交换作用（一）溶出原理释药受溶出速度限制,溶出速度慢缓释Noyes-Whitney溶出速度公式:dC/dt=KS(Cs-C)溶解度小的盐或酯与高分子化合物生成难溶性盐粒径青霉素普鲁卡因盐-
4、青霉素钾盐醇类化合物酯化如肌内油注射液鞣酸与生物碱类药:丙咪嗪鞣酸盐超慢性胰岛素锌10um:30h<2um:14h（二）扩散原理扩散为主的制剂,释药受扩散速率控制释药以扩散为主的结构水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散dM/dt=ADKΔC/L乙基纤维素dM/dt=ADΔC/L(近零级)乙基纤维素符合希古契(Higuchi)方程甲基纤维素Higuchi方程Q=[DS(P/λ)(2A-SP)t]1/2基于假设释放保持伪稳态A>>S漏槽药粒比骨架小得多D恒定Q=kHt1/2t外均恒定:膜控型骨架型优点:零级释药缺点:突释不呈零级释药溶
5、出速度>扩散速度制备容易,释放大分子量药利用扩散原理的缓、控释方法1.包衣图17-2不同包衣小丸C-t曲线血浓时间阻滞材料肠溶材料水不溶高分子ABC2.制成微囊半透膜H2OH2O吸收释药:囊膜厚度,微孔的孔径和弯曲度3.制成不溶性骨架片剂聚氯乙烯,聚乙烯,聚乙烯乙酸酯,聚甲基丙烯酸酯,硅橡胶(随粪便排出)释药:药物溶解度,骨架的孔率,孔径和弯曲程度水溶性药物4.增加粘度以减少扩散速度用于注射液或其他液体制剂明胶肝素,B12PVP胰岛素,肾上腺素,皮质激素,青霉素,局麻剂,水杨酸钠等CMC(1%)盐酸普鲁卡因注射液5.制成植入剂固体灭菌制剂,一
6、般不加赋形剂,水不溶性药物熔融后倒入模型中形成6.制成乳剂药W/O水溶性药物（三）溶蚀与扩散、溶出结合生物溶蚀型骨架系统,亲水凝胶药物聚合物载药量很高,释药(水解或酶反应)速率较易控制膨胀型控释骨架水释药速率:膨胀速率,药溶解度,骨架中可溶部分大小释药难控减小突释（四）渗透压原理水溶性药和聚合物等辅料水不溶性聚合物:醋酸纤维素,乙基纤维素,乙烯-醋酸乙烯共聚物半透膜水药,胃肠离子4053-5066kpa体液760kpa片芯的吸水速度取决于膜的渗透性和渗透压dV/dt=(KA/L)(Δπ-ΔP)dV/dt=(KA/L)Δπ=K′dm/dt=Cs
7、dV/dt=K´Cs零级释药释药速率与PH值无关制备渗透压片的主要关键因素片芯的处方组成膜的渗透性,厚度释药小孔的大小类型半透膜A型B型含药渗透芯不含药渗透芯(电解质)水固体药与电解质药液优点:传递体积较大缺点:造价高,不适用水中不稳定药(五)离子交换作用树脂+—药物-+X-树脂+—X-+药物-树脂-—药物++Y+树脂--—Y++药物+水不溶性,含成盐基团有机羧酸盐或磺酸盐药树脂:解离型药物,剂量小有机胺类药二、缓释、控释制剂的设计(一)影响口服缓释、控释制剂设计因素理化因素剂量:0.5-1gpKa,解离度和水溶性(>0.1mg/ml)分配系
8、数:适宜稳定性:酸碱水解和酶降解生物因素t1/2:<1hor>24h不适宜吸收:在消化道均匀吸收药本身吸收速率较高代谢:大多数药胃肠道运行时间8-12h,吸收最大半
