[精品]瘦素综述.doc

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1、1.瘦素（leptin）1.1瘦素的结构1994年，Zhang等首次克隆出ob基因及其产物瘦索（leptin）［均。瘦索是由位于7号染色体3区1带3亚带（7q31.3）的ob基因编码的表达产物，由167个氨基酸组成的分泌型蛋白质类激素，分子量16kD,在脊椎动物屮其结构高度保守。瘦素分子结构屮由4个非平行a螺旋组成，并由两个长交叉环和一个短环状结构连接，以左手螺旋形式排列，C末端含有两个半胱氨酸（Cys）即Cys96和Cysl46,两者形成二硫键，二硫键及瘦素的螺旋结构对于分子的折叠及其结合受体的功能

2、至关重要，这两个屮的任何一个变杲均可导致瘦素失活。在分泌入血的过程屮，去除了英小由21个氨基酸组成的N末端肽，形成成熟的瘦素，具有强亲水性，以游离和结合两种形式存在于人体，游离型为它的活性形式3】。瘦素主要由脂肪细胞合成和分泌，脑、胎盘、胃肠黏膜和骨骼肌也有少量分泌，呈脉冲式分泌并有昼夜节律。1.2瘦索受体结构及信号转导瘦素同其他激素一•样，需要与特界性受体结合后才能发挥生物效应。人的瘦素受体（Ob・R）是一•种跨膜受体，展于I类细胞因子受体家族，由细胞外的配体结合区（含800+个氨基酸）、跨膜区（含

3、34个氨基酸）及胞内区3部分组成。在屮枢神经系统和外周器官广泛分布，主要存在于脉络丛下斤•脑弓状核、包括脂肪组织胰岛卩细胞在内的许多外周组织器官屮。可分为长型（Ob・RL）和短型（Ob-RS）两种,至少存在a、b、c、d、e等多种不同的拼接方式。其中只有Ob・Rb展于长受体，具有信号转导功能，为功能受体［冈。不同类型的受体乞间的区别仅在于细胞内区，长的受体即Ob-Rb,细胞内区由304个氨基酸组成，主要控制Janus酪蛋白激iW（Janusprotein-tyrosinekinase,JAK）与STA

4、T的结合；其他受体为短受体，有30〜40个氨基酸细胞内位点。Ob・Rb在下丘脑弓状核、腹内侧核、室旁核、背内侧核、下丘脑外侧区都有表达，参与体重调节；而含有短细胞内区的Ob・R在脉络丛、肺脏、肾脏等有较高表达，可能参与瘦素向屮枢的转运及清除。瘦素进入血液循环后，或游离或与特异性运输蛋白结合，通过血脑屏障与下丘脑的Ob・RL结合，主要通过JAK-STAT等途径进行信号传导，从而发挥瘦索的生理功能［58］oJAK-STAT途径是介导瘦素信号传递的主要通路。作为JAK家族的成员，胞质酪氨酸激酶结合于Ob・R

5、上，其识别位点分布于受体特异的膜近端区域，与Ob・R结合的JAK亚型主要是JAK1和JAK2OOb・R蛋白上的Tyr985和Tyrll38被磷酸化后，可作为下游信号分子的结合位点，其•

6、IP-Tyrll38可作为STAT蛋白的结合位点，丝氨酸取代Tyril38可特杲地阻断STAT引起的信号传递。在STAT的不同异构体小，主要是STAT3参与Ob・R引起的信号传递。另外，STATESTAT5和STAT6也能够被瘦素蛋白激活，而且在不同类型的细胞屮由不同的STAT蛋白参与由瘦素引起的信号传递。STAT与细

7、胞膜上的Ob・R特异性结合，酪氨酸被JAK磷酸化后，STAT与受体解离，形成同型或异型二聚体，进入细胞核内调节特杲的基因转录和蛋白合成，如c・los、c・jun等。JAK・STAT信号通路可被细胞因子信号转导抑制因子3(Suppressorofcytokinesignaling3,SOCS-3)所抑制［河。瘦素蛋片与完整的长型Ob・R结合后也能够激活细胞外信号调节激酶1/2(Extracellularsignal-regulatedkinase1/2,ERK1/2)介导的信号通路。在瘦素诱导作用下，O

8、b・R屮Tyr985与JAK1或JAK2结合后而被磷酸化，为含有SH2域的蛋白提供一个结合位点，其屮包扌舌蛋白酪氨酸磷酸酶(SH2-containingphosphatase,SHP-2),SHP-2竣基端酪氨酸被磷酸化后，与它的效应分子Grb2相结合，活化上游信号分子MEK1,激活的MEK1磷酸化ERK1/2后使其激活，最终导致特界的靶基因如c・foss或碍「1表达增强。瘦索还可以通过其他信号传递通路参与调控，具体机制有待进一步研究。JAK-STAT途径如下图所示。1.3瘦素的功能及作用机制瘦素的生

9、理作用主要是调节食欲，增加活动量从而使脂肪消耗，瘦素与体块指数(BMI)、体脂百分比(BF%)呈正相关，被认为是一种脂肪细胞分泌的信号，调节能量代谢，从而使人和动物的体脂保持相对稳定，且参与瘦索的自分泌调节和瘦素的除调节能量以外的其他如代谢、生殖、造血等功能。近來发现瘦素调节新陈代谢的机制是瘦素通过作用于屮枢神经系统和貢接作用于肌肉和肝脏激活其组织屮的腺昔酸活化蛋白激酶(5-AMPactivatedproteinkinase,AMPK)来发挥作用的〔叫体