CAR-T免疫疗法肿瘤治疗的临床及基础研究成果.doc

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1、【肿瘤】CAR-T免疫疗法肿瘤治疗的临床及基础研究成果阅读人群：肿瘤领域/神经胶质瘤文献档次：ClinCancerRes.2015（8分）英文题目：BioactivityandSafetyofIL13Ra2-RedirectedChimericAntigenReceptorCD8+TCellsinPatientswithRecurrentGlioblastoma中文题目：IL13Ra2靶向的CARCD8+T细胞对复发性神经胶质瘤治疗的仃效性和安全性评价第1部分思路精要这是一篇延续性的文章，作者所在

2、团队此前己经评价了IL13Ra2靶向的CARCD8+T细胞在体外和动物体内的抗肿瘤疗效，本文献在已有研究的基础上，继续推进该成果的首次临床试验(first-in-human)o第2部分背景介绍临床现象神经胶质瘤(glioblastoma)作为目前致死率很高的癌症类型之一，其5年生存率低于10%0科学问题CART作为目前很有前景的治疗策略，或许可以应用到神经胶质瘤的治疗上。CD19+CART细胞临床治疗B-ALL成功的案列说明其治疗癌症的可行性，但是对于将CART应用到实体瘤治疗中还有许多需要研究的

3、问题和克服的难题。分子机制研究切入点本文献作者所在团队此前一直关注针对神经胶质瘤IL13Ra2靶点的T细胞免疫治疗，IL13RQ2在50%以上的神经胶质瘤患者中高表达，且其高表达与预后差具有相关性。在前期研究中，作者已成功构建IL13Ra2特异性、MHC非依赖性CAR,命名为IL13-zetakineoIL13-zetakine+细胞毒性T淋巴细胞在体外与靶细胞接触后可分泌T"细胞因了；在体内可清除小鼠神经胶质瘤荷瘤模型。基于上述结果，作者拟开展针对神经胶质瘤靶向IL13Ra2的首次人体试验(fi

4、rst-in-human)。研究对象靶向IL13Ra2的CART细胞疗法治疗神经胶质瘤复发的3位临床患者。第3部分研究内容一、病人的选择标准本试验选择患者（年龄18・70岁）神经胶质瘤需是单病灶、恶性程度为III或IV级，病情未累及脑室和脑脊液，适合手术治疗。且预期生存期大于三个月、类固醇非依赖、己完成前期治疗（$2周）、急性副反应恢复止常。患者的选择不考虑抗原IL13Ra2表达水平。准入患者在加入该项试验初期，收集其外周血单核细胞。分离CD8+细胞毒性T淋巴细胞，构建表达IL-13zetakin

5、eCAR和HyTK选择/自杀融合蛋白的CART细胞，构建成功后冷冻保存待后期使用。待患者首次复发时，手术切除瘤组织，并在手术部位安装Rickhamreservoir/catheter装置，于此同时复苏此前冻存的IL-13zetakineCART细胞，在体外大量扩增。手术恢复并MR成像后，将IL-13zetakineCART通过留置的导管直接注射入手术部位。本临床设计采用的治疗策略可对患者本身进行剂量爬坡试验，以周为循环，共经历5周、12次的CART注射（图1A）o在第仁2、4、5周的第仁3、5天每

6、次注射一次CART,第3周为休息期。为安全起见,在第一个循环的第仁3、5天，分别注射细胞剂量为105x107、此后再以10*剂量注射其余9次。在第三周休息期和第5周后成像，监测CART治疗的疗效。Rackographicevidenceofprogression/recurrence;Excision;Ervolment;1Leukapheresis—<►GenerationandcryopreservationofIL13zete*HyTK*CD8*CTLcloneproductPlaceme

7、nto

8、CART细胞的构建，首先通过OKT3刺激外周血单核细胞，将IL-13zetakineCAR通过电转导入细胞内，然后用hygromucin筛选，通过有限稀释法挑选CD8+CART细胞克隆，最后将阳性克隆在体外大量扩增至所需数量(图1B)oDay0:Leukapherests;PBMCisolationandOKT3activationDay3:ElectroporateDay6:InitiatehygrcxnycinselectionRjwcytometryUponthawand》e