CAR-T细胞免疫疗法

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1、CAR-T免疫疗法什么是CAR-TCAR-T,全称是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy,嵌合抗原受体T细胞。这是一个出现了很多年,但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似,它的基本原理就是利用病自身的免疫细胞来清除癌细胞。临床上发现肿瘤时,一般已是中晚期,此时病人体内肿瘤细胞占优势,严重损害了机体的免疫功能,在这样的免疫系统微环境下,DC细胞功能受损,激活T细胞效率较低,攻击癌细胞能力不够,也不够精准;另外,肿瘤细胞通过低表达或不

2、表达MHC分子的逃逸机制,逃脱免疫细胞的攻击。这就需要制造精密制导、精准打击的免疫细胞武器,克服MHC介导的杀瘤机制。于是,靶向性抗肿瘤细胞CAR-T技术应运而生。CAR-T治疗,简单来说是五步1:从癌症病人身上分离免疫T细胞。2:利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞,并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体,T细胞变成CAR-T细胞。3:体外培养,大量扩增CAR-T细胞,一般一个病人需要几十亿,乃至上百亿个CAR-T细胞(体型越大,需要细胞越多)。4:把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。5

3、:严密监护病人,尤其是控制前几天身体的剧烈反应。CAR-T细胞疗法治疗流程图:CAR-T细胞的构建嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-ζ链或FcεRIγ的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白,通过基因转导的方法转染患者的T细胞,使其表达嵌合抗原受体(CAR)。患者的T细胞被“重编码”后,生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞。CAR-T细胞疗法临床适应症CAR-T技术应用范围广泛,针对某种或数种肿瘤相关抗原阳性的肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻

4、咽癌、食道癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、黑色素瘤、淋巴瘤等恶性肿瘤均可治疗。CAR-T细胞疗法适用条件:1.肿瘤标志物或免疫组化检测的某种或数种肿瘤相关抗原为阳性;2.肿瘤组织的HLA-Ⅰ类抗原阳性;3.停止化疗或放疗,外周血细胞恢复至正常值或接近正常值(使用升白细胞药物达到的正常值除外);4.无重度贫血,全身器官衰竭和恶病质状态;5.肝肾功能正常,生命体征基本正常;6.无严重过敏体质。患者符合以上条件即可接受CAR-T技术治疗。CAR-T细胞疗法技术优势:治疗更精准。由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体

5、的T细胞,利用抗原抗体结合的机制,能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸,让肿瘤细胞无所逃遁;多靶向更精准。CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原,又可利用糖脂类非蛋白质抗原,扩大了肿瘤抗原靶点范围,CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制;杀瘤范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原,针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成,便可以被广泛利用;杀瘤效果更持久。新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列,能保证T细胞进入体内后还可以增殖,CAR-T细胞具有免疫记忆功能,可

6、以长期在体内存活。CAR-T免疫疗法的副作用—细胞因子风暴CAR-T细胞治疗可引起几种令人担忧的副作用,最麻烦的是细胞因子释放综合症(cytokinereleasesyndrome,CRS)CRS是T细胞治疗过程中一种常见现象。当输液到患者的T细胞扩增,同时释放细胞因子,引起全身症状,如发热,恶心,寒战,低血压,头痛和皮疹,等等。CRS不能完全防止,事实上,CRS的是在治疗过程中的并发现象。然而,CRS严重的情况下,可能造成较大的副作用,因此需要治疗干预,缓解并发的治疗的毒副作用。CRS产生的原因是T细

7、胞在杀死其它细胞,比如细菌病毒的时候会释放很多蛋白,叫细胞因子,它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体,这种正反馈机制保证了对病原体的快速清除。这在临床上就是炎症反应,由于CAR-T杀癌细胞太快太有效了,于是在瞬间在局部产生超大量的细胞因子,引起惊人的免疫反应,这就是细胞因子风暴。

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