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时间:2017-12-19
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1、MMP—19在肿瘤中探究进展 [摘要]基质金属蛋白酶(MMPs)是人体内一组降解细胞外基质的关键酶。MMP-19作为MMPs的一个亚型,其在抑制血管内皮细胞迁移和血管增殖、分离与细胞外基质结合的血管内皮生长因子亚群、调控相关信号通路中起重要作用。通过探讨MMP-19的双重作用与肿瘤治疗、预后和其他细胞因子的关系,以表明其与肿瘤的相关性。[关键词]基质金属蛋白酶-19;血管内皮生长因子;信号通路[中图分类号]R730.23[文献标识码]B[文章编号]1674-4721(2014)02(b)-0188-03据文献报道,中国脑胶质瘤年发病率为3~6/10万,年死亡人数达3万。脑胶质瘤难以
2、完全切除,对放化疗不敏感,非常容易复发,化学药物和一般抗肿瘤中药因血-脑脊液屏障等因素影响,疗效也不理想,因此脑胶质瘤至今仍是全身肿瘤中预后最差的。随着分子生物学和基因治疗的发展,目前对胶质瘤产生和发展过程的机制有了更深入的研究,尤其是胶质瘤细胞血管生成、细胞黏附和增殖、信号通道等的调控是研究的热点话题。MMP-19属于基质金属蛋白酶(matrixmetalloprote14inases,MMPs)的成员之一,最先从一个自身免疫性类风湿关节炎患者中分离得到,随后在胎盘、胰腺、肺、卵巢、乳腺、健康的表皮等正常组织中被陆续发现。MMP-19不仅具有大多数MMPs家族中降解细胞外基质(ex
3、tracellularmatrix,ECM)如胶原蛋白Ⅳ、明胶、纤维连接蛋白、聚集蛋白聚糖等的作用,而且在肿瘤血管生成、癌细胞生长转移过程中起负调节作用,其既能明显抑制人微血管内皮细胞增殖而减少毛细血管样结构生成,又能分离与ECM结合的血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)亚群,以减弱ECM参与新生血管的作用,这与多数MMPs介导的功能不同。1MMPs概述14MMPs是由体内多种组织和肿瘤细胞产生的蛋白水解酶,几乎能降解ECM中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障,在肿瘤侵袭转移中起关键作用,从而使其在肿瘤浸润转移中的作用
4、日益受到重视。根据分子结构,MMPs可分为8类;根据结构特点及作用底物,MMPs又可分为6类。①胶原酶:MMP-1、MMP-8和MMP-13,对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原,Ⅵ、Ⅸ原纤维胶原及蛋白多糖有降解作用;②明胶酶:MMP-2和MMP-9,对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ明胶,Ⅳ、Ⅴ、Ⅹ胶原,弹力蛋白,纤维结合蛋白及层粘连蛋白有降解作用;③间质溶解素:MMP-3、MMP-10、MMP-11;④基质裂解素:MMP-7和MMP-26;⑤模型MMPs:MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25;⑥其他MMPs:MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-23、MMP
5、-28,其中MMP-12、MMP-19又称为基弹性蛋白酶[1],MMP-12可降解Ⅵ型胶原、明胶、其他细胞膜基质蛋白及纤溶酶原;MMP-19可降解明胶、纤维结合蛋白、聚集蛋白聚糖;MMP-28是MMPs家族的新成员,2001年被首次成功克隆并鉴定[2],是第一个从人皮肤角化细胞中克隆出来,因此又被称为上皮水解素,与其他已知的MMPs的同源性很低,但与MMP-19有39%的同源性,故认为MMP-28属于MMP-19亚族[2]。2MMPs在肿瘤侵袭和转移中的作用2.1降解ECMECM是由一些多糖、蛋白或蛋白聚糖构成的在细胞表面或细胞间的大分子物质,其中基底膜(basementmembra
6、ne,BM)是肿瘤转移的主要屏障,肿瘤细胞首先与BM表面的相关受体结合,然后分泌降解酶降解BM和ECM,最终使肿瘤细胞突破ECM入侵血管、淋巴管、异位组织和器官向周围生长。2.2MMPs与肿瘤血管新生MMPs降解ECM的过程可分为BM的降解、内皮细胞的迁移和增殖、新生血管的生成和ECM的浸润等。许多研究表明,MMPs有促进血管新生的作用,还可提高血管活性因子和许多细胞因子的作用,参与毛细血管的形成,这些因子包括VEGF、碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子、肝细胞生长因子等。142.3MMPs与细胞黏附和增殖原发肿瘤生长是肿瘤侵袭和转移的前提,MMPs通过许多方式促进肿瘤细胞的增殖[
7、3]。MMPs通过调节细胞因子的生物利用度,释放并激活结合于细胞表面或局部ECM的生长因子,从而间接调节细胞增殖[4];MMPs对ECM的改建可直接调控细胞增殖,在含有胶原的三维培养体系中,MT1-MMP的高表达可通过对细胞周围ECM的降解作用显著加快肿瘤细胞的生长扩增[5]。细胞黏附分子是介导细胞与细胞、细胞与ECM相互黏附作用的分子,其可调整MMPs在细胞侵袭部位的表达。MMPs不仅可降解ECM,使细胞间的正常结构失去支持作用,还可改变细胞黏附因子的信
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