心血管药理-肾素-血管紧张素系统及其抑制剂ras

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1、肾素-血管紧张素系统及其抑制剂renin-angiotensinsystem（RAS）anditsinhibitors一、RAS的构成及分布㈠肾素(Renin)影响肾素合成和释放的因素：⒈交感神经张力：⒉肾内压力感受器：⒊致密斑机制：⒋激素因素：⑴AngⅡ、ADH、血管加压素等抑制其释放；⑵前列腺素（PGE2，PGI2）、NO、多巴胺、心房肽、缓激肽等均促进其释放。⒌细胞内机制：⑴胞内cAMP浓度升高，促进肾素释放；⑵胞内Ca2+浓度升高，抑制肾素释放。㈡血管紧张素转换酶（angiotensinconvertingenzy

2、me，ACE）AngⅠ缓激肽ACE（激肽酶）AngⅡ失活内啡肽P物质LHRH⒈分类：⑴组织型ACE⑵血浆型ACE⒉ACE基因型与疾病：等位基因：I（insertion）；D（deletion）⒊组织ACE表达的调节因素：糖皮质激素、雄激素、内皮素、生长因子、ACEI、心梗、炎症和修复过程等均促进ACE水平的增加。㈢血管紧张素原（Angiotensinogen，AGT）影响AGT合成和释放的因素：⑴AngⅡ刺激AGT的合成，Renin抑制AGT的合成。⑵雌激素（口服避孕药）、糖皮质激素、甲状腺激素等均促进AGT的合成。㈣血管

3、紧张素（angiotensin，Ang）⒈AngⅠ（1-10）⒉AngⅡ（1-8）⒊AngⅢ（2-8）⒋AngⅣ（3-8）⒌Ang（1-7）AngⅡ的作用⑴心血管作用：①增强心肌收缩力，加快心率；②收缩血管，升高血压；③促进原癌基因表达，引起心血管重构。⑵肾上腺作用：①作用于肾上腺皮质，促进醛固酮分泌，增加水钠潴留与血容量；②作用于肾上腺髓质，促进CA的分泌。AngⅡ的作用⑶肾脏作用：①收缩肾小球血管及入球小动脉、出球小动脉，减少肾小球血流量与尿量，增高滤过压；②负反馈抑制肾素释放。⑷神经系统：①促进中枢加压素释放②促进N

4、E释放㈤血管紧张素受体（angiotensinreceptor）AngⅡAT1AngⅢAT2Ang（1-7）？AT3AngⅣ？AT4AT1和AT2受体的主要特征受体类型AT1AT2选择性激动剂AngⅡ＞AngⅢ＞＞AngⅠAngⅡ≈AngⅢ＞AngⅠ分布血管、肾、肾上腺、肝、肺、脑、甲状腺、子宫、卵巢胚胎组织、成年肾上腺髓质、脑、生殖系统功能平滑肌收缩，醛固酮和ADH释放，肾小管钠重吸收，中枢和外周交感激活，血管增生和心肌肥厚等释放NO，部分拮抗AT1受体的作用.血管扩张、抗增殖、促进凋亡.信号转导激活PLC，升高IP3和

5、DAG，导致[Ca2+]i升高和PKC激活;激活PLA2;激活PLD2;抑制AC;激活电压依赖性钙通道;激活各种激酶(MAPKs、JAK-STAT及SAPKs途径)；激活NADH/NADPH氧化酶。激活蛋白磷酸酶（Typ和Ser/ThyPTP），导致各种激酶（如MAPKs）水解失活；延迟整流钾通道开放；T型钙通道关闭；激活激肽/NO/cGMP途径调控上调：糖皮质激素、cAMP、细胞因子、心脏肥厚、心肌梗死下调：心衰时心肌上调：胰岛素、胰岛素样生长因子、IL-1β、重构心脏的间质区下调：糖皮质激素、phorbolester、

6、NE二、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）ACEI化学结构与分类与Zn2+结合的基团举例巯基(SH)卡托普利羧基(COOH)依那普利雷米普利赖诺普利膦酸基(POO-)福辛普利(b)(a)Zn2＋HCH3⊕OOHSCH2CHCNCO卡托普利(a)必须结合部位；(b)辅助结合部位卡托普利与ACE结合示意图ACEACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶活性药与前药ACEI与ACE的Zn2+结合的基团必须为SH或COOH许多ACEI为前药(p

7、rodrug)依那普利→依那普利酸福辛普利→福辛普利酸注：体外实验须用活性型。二、作用机理⒈通过减少AngⅡ的生成。⒉通过保存BK的作用。三、ACEI的药理作用⒈血流动力学作用：⑴舒张血管，降低血压。⑵对心脑肾血流动力学的影响。⒉抗心血管病理性重构的作用。⒊保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用。⒋抗心肌缺血与心肌保护作用.⒌对胰岛素敏感性的影响.四、临床应用⒈高血压充血性心力衰竭与心肌梗死治疗糖尿病肾病与其他肾病防治心肌肥大与血管重构五、不良反应1.首剂低血压2.咳嗽3.高血钾4.低血糖5.肾功能损伤6.妊娠与哺乳7.血管

8、神经性水肿8.含SH化学结构的不良反应常用ACEI的药代动力学药物商品名F（％）起效／持续(h)t1/2(h)消除途径卡托普利开博通75～910.5／6～122肾(captopril)苯那普利洛汀新371.0／2421肝、肾(benazepril)依那普利益压利40～601.0／2411肾(enalap